编者按：STING通路作为连接固有免疫与适应性免疫的重要桥梁，其介导的I型干扰素应答可以通过重塑肿瘤微环境来提高肿瘤细胞对化疗的敏感性[1]。因此，STING通路已成为癌症免疫治疗的重要靶点。然而，开发有效的STING激活剂仍面临诸多挑战。传统药物筛选方法存在效率低、成本高、特异性不足等问题，且早期研究的STING激活剂由于递送及药代动力学不理想等不足严重制约了STING靶向治疗的临床转化[2,3]。因此，高效筛选STING激活剂，利用STING介导的抗肿瘤免疫应答来桥接化疗引起的DNA损伤是十分有前景的化疗增敏策略。该研究旨在通过高通量筛选STING激活剂实现化疗增敏，改善患者预后。
研究详情
2025年4月16日，同济大学附属上海市肺科医院刘海鹏教授在Cell Reports 上在线发表了题为Carvedilol sensitizes chemotherapy by targeting STING to boost anti-tumor immunity的研究成果。该研究基于小分子微阵列的高通量技术筛选能够与STING结合的化合物，最终明确Carvedilol（一种用于治疗原发性高血压和症状性心力衰竭的肾上腺素受体阻滞剂）为STING的激活剂。卡维地洛（Carvedilol）能直接靶向STING，增强其二聚化以促进其活化，同时增强了STING依赖的依托泊苷（Etoposide）诱导的I型干扰素反应，通过自然杀伤细胞（NK）增强抗肿瘤免疫应答，为化疗药物增敏策略的开发提供新思路。该研究基于前期建立的小分子化合物高通量筛选平台，首次筛选出可靶向激活STING的临床药物Carvedilol，揭示了Carvedilol激活STING信号通路及其与Etoposide协同促进I型干扰素反应以重塑肿瘤免疫微环境的分子机制。Carvedilol对Etoposide的化疗增敏作用有望实现老药新用，将Carvedilol作为STING激活药物快速应用于肺癌的临床治疗。
图1卡维地洛靶向STING激活抗肿瘤免疫实现化疗增敏的作用机制
Carvedilol直接靶向STING的T263位点，通过增强STING的同源二聚化以激活STING。此外，Carvedilol能够与Etoposide协同促进STING依赖的I型干扰素反应，并且通过增强NK细胞肿瘤浸润以重塑肿瘤微环境，增敏化疗。
首先，该研究利用斜入射反射率差（oblique-incidence reflectivity difference，OI-RD）和高通量小分子微阵列（small-molecule-microarray，SMM）芯片的方法[4-6]筛选可与STING蛋白结合的小分子化合物，最终明确Carvedilol可作为STING的激活剂靶向增强STING介导的I型干扰素反应。重要的是，Carvedilol能够以STING依赖的方式促进Etoposide的抗肿瘤效果，显著抑制同种异体移植肿瘤模型和人源微肿瘤模型（patient-derived tumor-like cell clusters，PTCs）[7]的生长，发挥协同抗肿瘤效应。
机制上，研究者发现Carvedilol直接靶向STING并增强STING的同源二聚化，并且STING的T263位点对于Carvedilol与STING的相互作用以及STING的激活具有促进作用。进一步实验发现，Carvedilol与Etoposide能协同促进I型干扰素反应，此外，Carvedilol还能够通过增强NK细胞肿瘤浸润实现Etoposide化疗增敏。这些发现揭示了Carvedilol介导抗肿瘤效应的新机制，并为Carvedilol与Etoposide等化疗药物联合治疗肺癌提供了理论依据，有效实现化疗增敏。
同济大学附属上海市肺科医院刘海鹏教授为本文的通讯作者，该工作主要由博士生党艺方、马明童、王妍和赵孟孟共同完成。该研究得到北京大学未来技术学院席建忠教授和复旦大学费义艳教授的支持和帮助。
刘海鹏教授近年来紧密围绕“细胞应激介质与肿瘤发生发展”这一核心科学问题开展研究，建立了基因毒性应激DNA介质产生、感应与靶向干预的闭环研究体系。先后以通讯作者（含共同）及第一作者（含共同）在Nature、Molecular Cell（3）、Nature Communications（2）、Cell Reports Medicine、Cell Reports（2）、Autophagy等期刊发表SCI论文30余篇，授权发明专利8项。研究成果被F1000推荐，入选ESI高被引论文及封面论文，受Mol Cell等期刊邀请撰写综述与专评。研究工作获国家自然科学基金创新研究群体项目（骨干）、优秀青年科学基金项目、面上项目以及“十四五”国家重点研发项目（子课题）等国家级科研项目资助。
参考文献：
1. Zhang Z, Zhang C. Regulation of cGAS-STING signalling and its diversity of cellular outcomes. Nat Rev Immunol. 2025.
2. Su T, Zhang Y, Valerie K, Wang X-Y, Lin S, Zhu G. STING activation in cancer immunotherapy. Theranostics. 2019;9(25):7759-7771.
3. Wu JJ, Zhao L, Hu HG, Li WH, Li YM. Agonists and inhibitors of the STING pathway: Potential agents for immunotherapy. Med Res Rev. 2020;40(3):1117-1141.
4. Gao J, Zheng M, Wu X, et al. CDK inhibitor Palbociclib targets STING to alleviate autoinflammation. EMBO Rep. 2022;23(6):e53932.
5. Li Z, Wang C, Wang Z, et al. Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds. Nature. 2019;575(7781):203-209.
6.Liu H, Su H, Wang F, et al. Pharmacological boosting of cGAS activation sensitizes chemotherapy by enhancing antitumor immunity. Cell Reports. 2023;42(3):112275.
7.Yin S, Yu Y, Wu N, et al. Patient-derived tumor-like cell clusters for personalized chemo- and immunotherapies in non-small cell lung cancer. Cell Stem Cell. 2024;31(5):717-733.e718.
文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115572
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