环境污染：DNA永久烙印？

Xavier Coumoul

巴黎大学代谢生物化学、细胞信号和毒理学专业讲师

科学家发现，小鼠接触环境中有毒污染物会引起DNA的结构改变，并将之遗传给后代。该结论是否适用于人类？人体在暴露在污染物和压力源下时，是否也会产生DNA表观遗传上的变化？为什么不能进行人体实验进行验证？如何将污染物暴露和表观遗传学改变联系起来？

乙烯菌核利等杀菌剂、污染物会引起DNA结构的改变，亦称表观遗传学改变。

研究发现，表观遗传学改变能遗传给后代。对啮齿动物进行毒害物质暴露实验，发现表观遗传学改变竟能传四代。

然而，上述结论不适用于人类，因为人类接触的污染物浓度远低于该实验的水平。何况不可能在人类身上进行类似的毒害物质暴露测试。

虽然研究在不断进展，但是将研究结果纳入实际的消费品安全监管框架中仍然挑战重重。

表观遗传学表明，环境能影响基因表达。那么接触有毒分子也会吗？这个复杂的问题正在逐渐引发公众的担忧，驱使着欧洲监管机构更新消费品的安全鉴定手段。

近十几年来，学者一直怀疑环境污染物会影响表观基因组，因为观察到实验室中的妊娠小鼠接触杀菌剂乙烯菌核后，表观遗传标记发生变化，这种变化甚至持续到从未接触过污染物的第四代小鼠[1][2]。该观测结果令人惊讶，也引发了很多的争论。有人指出实验小鼠接触的杀菌剂剂量过高，结果缺乏典型性。如今距离最初实验已过去15 年之久，结论仍然未被证伪，依旧成立，但是否适用于人类？难以通过实验验证。

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无法进行的人类实验

在人类身上进行毒害物暴露实验，明显违背伦理道德准则。何况在现实生活中，人类接触到的毒性物质都是中低剂量的，因此很难断言在小鼠中观察到的污染物跨代影响在人类中也会发生。流行病学家希望能找到一个合适的、自发形成的目标群体，包含妊娠期曾接触过特定污染物的妇女，及其未接触过该污染物的后代。为了让结果具有统计学意义，这个群体人数必须足够多。从理论上而言，这么做可行的，但实际上这样的群体可不容易找！

污染物影响表观遗传学的分子机制是什么？这也是个难题，不过学者提出了几种假设。第一个假设认为有毒物质会改变新陈代谢，从而影响表观遗传标记物的生成。例如，如果体内甲基供体的含量变了，DNA 甲基化的频率就会被扰乱。另一个假设聚焦于呼吸作用和线粒体。线粒体是一种细胞器[3]，主要功能是利用空气中的氧气产生能量，是多种代谢途径的交汇点，因此可能影响DNA甲基化。上述两种机制都有可能因污染物而受到影响，从而改变细胞的基因表达。

另一个热点研究课题是污染物暴露的“基因记忆”是如何发生代际转移的，换言之，污染引起的表观遗传变化是如何遗传的。过去，学界普遍认为表观遗传标记会在配子形成时被删除，形成胚胎的卵母细胞不含双亲任一方的表观遗传史。但是删除机制彻底吗？有学者认为部分标记能遗传给下一代，即使是胚胎阶段过后形成的标记也可以，但这一假设目前还在研究中。

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未来监管挑战

如果能以实际数据为基础，表观遗传变化的代际转移研究将具有极高的学术价值，但可惜在人类身上进行实验过于困难，目前也还尚未完全证明因果关系的存在，除了少数几个个案。例如，即使是被动吸烟，香烟烟雾的成分也会改变细胞信号传导机制。但个案缺乏代表性，故亟需进行大规模人群实验，可此类实验危害性太大。

还有一个问题是如何将污染物暴露和表观遗传学改变联系起来。目前我所在的巴黎大学环境毒性、治疗靶点、细胞信号和生物标志物实验室正在对此进行研究。我们希望在表观基因组（基因组上所有表观遗传修饰的总和）的潜在变化与“暴露组”之间建立起联系。所谓“暴露组”，是个体所受到的所有污染物和压力源（包括物理刺激、温度刺激、心理压力、社会压力等）的集合。随着研究的深入，欧洲未来必然要加大对于消费品的表观遗传安全性的管控，不符合安全规定的不能上市，同时还应考虑多重污染物叠加作用带来的负面表观遗传学影响和线粒体危害。总之，监管框架应尽快吸收学术研究的最新成果，不断改进提升。

作者

Agnès Vernet

编辑

Meister Xia

1. MK Skinner et al., Trends Endocrinol Metab 2010, 21(4):214–22. doi: 10.1016/j.tem.2009.12.007

2. MD Anway et al., Science 2005, 308(5727):1466–9. doi: 10.1126/science.1108190

3. structures spécialisées contenues dans la cellule