编者按
循证医学，意为“遵循证据的医学”，自20世纪90年代兴起以来，推动了传统经验医学向实证医学的模式转变，带来了现代医学的深刻变革。本刊特别邀请火箭军特色医学中心李全民教授针对“循证医学研究的类型和结果解读”这一主题，向大家全面介绍循证医学研究类型及其结果解读的演变历程和注意事项。一起来看！
01.
循证医学的形成及研究类型分类
随着时代的进步，循证医学已成为现代医学临床治疗策略的主要模式，所谓循证医学模式即实施的临床治疗需要有证据证实可以为患者带来获益。医学模式的演变主要是由于威胁人类健康疾病的变化引起，早年传染性疾病常常是威胁人类健康的主要疾病，该类疾病一般有发热等一系列症状，症状消失常意味着疾病的痊愈。而现代人类健康的主要威胁是非传染性疾病如心脑血管疾病，该类疾病一旦发病常常后果严重，更好的治疗是针对该类疾病的相关危险因素进行预防发病治疗，此时，患者一般没有显著症状，治疗的目的主要是降低疾病的发生率。
但是影响非传染性疾病的相关因素很多，控制哪些相关因素能确实降低该类疾病的发生就需要循证医学研究证实。如影响动脉粥样硬化性心血管疾病发病的相关因素有高血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）增高等多个因素，循证医学研究证实减低血压、LDL-C可以减少心脑血管疾病的发生，但是升高HDL-C并未减少心血管疾病的发生。证实在心血管疾病高危人群中进行降压治疗，减低LDL-C是有效的治疗，而升高HDL-C治疗未发现获益。由此可以看出循证医学和传统的经验医学比较具有更高的科学性。循证医学的实质是研究证据结合医生的临床经验以及患者意愿和喜好最终形成临床决策。
如大家所知，医学研究由临床研究和基础研究（动物实验、细胞实验等）构成。基础医学研究结果要转化为临床治疗策略，必须经过临床研究验证。本文主要谈一下临床研究的类型。临床研究根据研究者是否主动施加干预、是否随机分组分为干预性研究（RCT研究）和观察性研究（图1）。
观察性研究和干预性研究区别很大，两类研究结果的循证医学的等级有本质的区别。在干预性研究中，研究者对研究对象进行随机分组，研究对象随机分配到不同的干预组，并采用盲法的方式进行干预和评估效果，有效避免混杂因素的干扰。换而言之，实验组和对照组的临床特征基本上是一致的，只有干预因素的不同，如果结局不同那当然就应该归结为试验因素差异导致，结论是因果关系的结论。如果是观察性研究，由于未进行随机分组，除干预因素外两组之间还有许多其他因素不一致。研究结果的差异除干预因素外，也可能是其他因素导致，结论是相关关系的结论
图1. 临床研究分类
02.观察性研究分类及特点
观察性研究根据有无对照组分为分析性研究和描述性研究。描述性研究常见类型包括患病率研究、生态学研究、病例报告、病例系列分析、个案研究、历史资料分析等。
分析性研究虽然观察了不同组别的结果，但未随机分组，两组间除观察因素不同外，常常有多种因素不一致，研究结果的差异可能受到多种混杂因素的影响，因而观察性研究一般需要应用回归分析校正混杂因素，或者应用倾向性匹配的方法减少混杂因素的影响。即便这样，观察性研究也不能得到因果关系的结论，结论一般表述为相关关系。因而观察性研究往往是探索性的研究，结论侧重于相关而不是因果。
分析性研究不同类型特点：
（1）队列研究：属于分析性研究的一种，其研究顺序顺应时间顺序，且“由因及果”的研究顺序使其论证因果关联的能力强，仅次于干预性研究，所以队列研究的结果更可信，更有逻辑说服力，队列研究的结果一般表述为独立影响因素（慎重表述-独立危险因素或保护因素）。
（2）病例对照研究：属于回顾性研究，是一种“由果到因”的研究方法，即从已经发生的疾病入手，探讨可能导致疾病发生的暴露因素。
（3）横断面研究：观察的疾病和可能影响它的暴露因素是同时存在、观察因素的数据同一时间获得，无法判断前后关系，验证因果关联的能力极弱，仅提供病因线索。常表述为xx与xx相关，不能表述xx是某一疾病的独立影响因素。
03.RCT研究结果解读
随机对照试验（RCT）是临床试验研究重要类型之一，其结果常被用作评价某种药物或者某种干预措施有效性的金标准，是临床指南中主要推荐的证据。新药研发的3期临床研究或治疗策略研究需要进行RCT研究设计。
RCT研究结果包括主要终点、次要终点、预先指定分析、亚组分析、事后分析等。一个RCT研究只有主要终点能得到因果关系的结论，其他终点都是探索性终点，是“可能的”结果。
（1）主要终点（Primary endpoint）：是临床研究的主要目的，也是试验要回答的问题。也是RCT研究能够得到因果关系结论的唯一结果。一个试验一般只回答1个问题（即一个主要终点）。需要根据研究假设计算样本量，若为优效假设，则试验组比对照组效果好（临床指标或替代指标）；而非劣假设则是试验组与对照组间没有显著差别（替代指标）。
（2）次要终点（Secondary endpoint）：利用临床试验所产生的数据，探索性了解不同干预之间所产生的其他差别；可以解释主要终点的详细临床指标或机制指标；没有足够的检验效果。只能用于产生研究假设，具有严格的分析要求，如果主要终点没有达到优效，不分析次要终点。（安全性信号除外）
（3）预先指定分析（Pre-specified analysis）：在试验设计时即设定的分析，以验证其他科学假设。研究结果只能产生进一步研究的假设，不能直接用于指导临床决策。
（4）亚组分析（Sub-group analysis）：主要目的是探讨干预措施是否存在异质性。检验具有不同基线特征的干预效果是否偏离总体效果。
（5）事后分析（Post hoc analysis）：属于非事先设定分析，充分利用研究数据对数据进行深入挖掘，只用于产生科学假设，不能用于指导临床。
04.RCT研究-有统计学意义≠有临床意义
临床研究中临床治疗策略及药物有效性的RCT研究难度高、花费巨大，一般临床医生很难进行该类研究。临床研究中更多的RCT研究是科学探索性研究，主要目的是科学探索，不能产生临床治疗策略。如应用RCT研究（每组200人）探讨了ACEI类降压药物的对血糖的影响，结果发现ACEI组和安慰剂组比较，糖化血红蛋白低0.19%，胰岛素抵抗改善，P<0.01，有统计学差异。该研究结果只能说明ACEI类药物具有一定的降糖作用-这一科学意义，但ACEI类药物并不能用于降糖治疗或用于降糖药物研发。
根据FDA的要求，一个药物和安慰剂对比糖化血红蛋白减低大于0.4%才能被批准注册为降糖药物。一般在研究设计时要根据这一介质进行样本估算。因而需要注意，有统计学意义≠有临床意义。对于RCT研究，研究结果具有统计学意义不一定能改变临床结局或临床策略；而这些探索性研究，有统计学意义只是代表有科学价值。同样，有临床意义≠有社会意义。如许多研究证实药物预防糖尿病有效，但由于花费巨大，这一治疗的社会意义并不大。
05.RCT研究结局指标设计趋于简化
RCT研究结局指标可以分成4种：硬终点、替代终点、软终点、复合终点。只有硬终点和替代终点的RCT研究能产生临床治疗策略的证据。而主要终点是软终点或含有软终点的复合终点的RCT研究一般是探索性研究。近年来，临床策略研究中终点的设计逐渐趋于由“繁”到“简”（图2）。
图2. 降糖药物CVOTs临床终点设计由“繁”到“简”[1]
