导读
类器官因其能够重现相应器官的结构、分子和功能复杂性而备受关注。尽管已经开发出多种方法来表征和衡量类器官的结构和分子特性,但捕捉类器官的功能发育和成熟过程仍然颇具挑战。为了解决这一问题,人们一直在积极探索开发与类器官相互作用的多功能生物电子。然而,由于类器官在发育过程中形态和细胞组成变化较大,传统电子器件在以长期稳定的方式对类器官的整个三维体积进行多功能记录和控制方面存在局限性。在这篇综述中,首先讨论了传统电子器件在类器官接口方面的应用。然后重点介绍为实现长期稳定接口而设计的用于构建类器官 - 电子混合体的柔性可拉伸电子器件的发展。文章还回顾了用于绘制类器官发育过程中多模态细胞活动的柔性多功能电子器件的最新进展。此外,探讨了柔性生物电与其他表征方式的整合,以实现对三维组织内细胞的全面多模态描绘。最后,讨论了通过嵌入式电子器件将人工智能整合到类器官系统中的潜力,利用类器官智能构建生物共生计算系统。这些进展有望为表征类器官的功能发育和成熟、建立患者特异性模型、开发治疗方案以及探索新型计算策略提供有价值的工具。
图文摘要
01. 介绍
图1. 本综述概述。a 用于类器官接口的电子技术,从传统的二维和三维电子技术到柔性可拉伸电子技术;b 用于多模态功能表征的多功能电子器件;c 通过整合功能和分子分析对三维类器官内的细胞进行多模态描绘;d 将人工智能嵌入类器官 - 电子混合体,利用类器官智能实现生物计算。
02. 传统微电极阵列
图2. 用于类器官电测绘的平面微电极阵列(MEAs)。a 类器官置于微电极阵列(MEA)上的示意图;b 通过 MEA 记录的,与对照组相比,患有细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 缺乏症(CDKL5 deficiency disorder,CDD)患者来源的皮质类器官的平均放电率;c 切片后的大脑类器官置于高密度微电极阵列(HD - MEA)上的示意图。d 从 HD - MEA 记录的动作电位幅度和潜伏期的代表性记录;e 突出电极释放前(左)和释放后(右)的示意图;f 类器官插入突出微电极的示意图。g 来自突出 MEA 的代表性记录(左)以及突出 MEA 叠加在类器官位置上的照片和示意图(右)。
图3. 用于类器官活动三维表面测绘的柔性电子器件。a、b 封装心脏类球状体的三维自卷曲生物传感器阵列的示意图(a)和共聚焦图像(b)。比例尺:50 微米。c 从(b)中标记的电极记录的代表性场电位(FP);d 壳状微电极阵列(shell MEA)的光学图像。比例尺:200 微米;e 被封装在三维壳状微电极阵列中的类器官的明场图像。比例尺:100 微米;f 集成在石英晶片上的三维壳状微电极阵列的图像;g 示意三维壳状微电极阵列围绕脑类器官的电极分布;h 从三维壳状微电极阵列记录的代表性场电位;i 包裹皮质类球状体的三维电子器件的光学图像;j 被包裹在由透明聚合物制成的类似三维介观结构中的类球状体的共聚焦图像;k 类球状体表面电极位置的示意图‘’l 时间延迟的三维图。
图4. 用于类器官全三维交互的可拉伸电子器件。a 可拉伸网状纳米电子器件的结构;b 通过器官发生将可拉伸网状纳米电子器件整合到类器官内的示意图;c 明场图像,展示了器件在类器官上的分布情况。插图为放大的伪彩色图像;d 来自心脏半机械人类器官的代表性记录;e 中突出显示信号的放大视图;f 网状电子器件与人类诱导多能干细胞(hiPSC)衍生神经元逐步整合的示意图;g 与 hiPSC 衍生神经元整合的可拉伸网状纳米电子器件的光学图像;h、i 皮层分化后 1 个月、2 个月和 3 个月时的代表性电压曲线(h)和频谱图(i);j 网状电子器件与 hiPSC 衍生胰岛整合的示意图;k 来自半机械人胰岛在暴露于 2.8 mM 和 20 mM 葡萄糖时记录的代表性电压曲线。
03. 柔性多功能电子器件
图5. 用于类器官活动多模态测绘的多功能电子器件。a、b 由压敏晶体管阵列顶部的三维液态金属电极组成的多模态传感器的结构(a)和传感机制(b)示意图;c 在人类诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的心脏类器官中,电刺激前和刺激期间(灰色虚线,0.8 伏 / 毫米)对心电图(蓝色)、压缩压力(红色)和归一化荧光强度(黑色)的实时监测;d 由集成石墨烯的网状电子器件支配的心脏微组织示意图。细胞 - 器件接口示意图(i),其中石墨烯器件通过场效应检测动作电位(ii),并通过压阻效应检测机械应变(iii);e、f (e)中标记的蛇形结构(e)和石墨烯晶体管(f)的光学图像。比例尺:200 微米(e),20 微米(f);g 记录装置示意图;h 记录信号参数集示意图;i 来自 9 个石墨烯传感器的代表性记录。
04. 柔性电子器件 / 类器官混合体的应用
图6. 基于柔性电子器件的类器官集成多模态描绘。a 原位电测序示意图;b 柔性网状电子器件照片。插图展示了电子器件结构示意图;c 电极旁二元荧光 E - 条形码图像,(b)中红色框突出显示;d、e 应用预训练的耦合自动编码器模型,从长期电生理记录推断基因表达动态(d),以及推断来自 LMNA 突变患者诱导多能干细胞衍生心肌细胞(iPSC - CMs)的电生理情况(e);f 使用对照、患者来源以及随机打乱的 iPSC - CM 基因表达谱进行从基因表达到电生理推断的性能。
图7. 类器官智能。a “脑件”(Brainoware)装置示意图:一个脑类器官安装在高密度微电极阵列(MEAs)上;b 利用 “脑件” 装置的自适应储备池计算框架示意图;c “脑件” 在双极电压脉冲刺激后的响应;d 位于微电极阵列顶部的前脑类器官光学图像。比例尺:1 毫米;e 微电极阵列装置的横截面示意图;f 显示环境条件的图形用户界面。
本文亮点
系统综述了用于类器官三维交互的生物电子。
全面展示了多模态描绘类器官功能特性的柔性多功能电子的最新进展。
新兴领域讨论:类器官和类器官智能中单细胞的多模态分析。