神经内分泌肿瘤最常原发部位是胃肠胰（消化系统），其次是支气管和肺（呼吸系统），其他部位很少见（＜3%）。今天跟大家聊聊胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）。 好发部位 GEP-NEN约占所有NEN的2/3，但仍是一大类高度异质性的肿瘤，不能简单地当作是一个肿瘤来对待，需要细分部位进行更有针对性的处理。具体的好发部位，中国人最常见发生在胰腺，其次是直肠和胃，小肠则很少见，欧美白种人几乎是反过来，最常见的是小肠，然后依次是直肠、胰腺和胃。 病理分类 从组织病理学角度，根据分化程度，可以分为分化良好（高分化）的神经内分泌瘤（NET）和分化较差（低分化）的神经内分泌癌（NEC）以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）。其中以NET为主，NEC相对较少（约占10%-20%左右）。胰腺神经内分泌瘤（pNET）中，G1、G2、G3级肿瘤的发生率分别约为49.2%、45.7%、5.1%。 发病率 总体上，GEP-NEN发病率呈较明显的上升趋势，有统计数据显示，美国的GEP-NEN发病率3.56/10万人年，欧洲为1.33~2.33/10万人年，其中美国的pNEN（胰腺NEN）的年发病率约为0.8/10万人，日本约为1.27/10万人。中国的pNEN在GEP-NEN中的比例最高，根据是否有肿瘤家族史以及肿瘤遗传学特点，分为散发性和遗传相关性肿瘤，多数是散发性（约90.3%），且以无功能性肿瘤为主（约占65.6%），功能性pNEN约占34.4%，其中又以胰岛素瘤为主（约94.8%）。 症状表现 从临床角度，GEP-NEN有功能性和无功能性的区分，两者在症状表现上也是有所不同的。 GEP-NEN多数是无功能性肿瘤，这类患者可以很多年甚至终身都没有什么特别的症状表现，很多人是在健康体检时偶然发现的，有的则是因为身体某部位的肿块压迫引起的症状，或者肿瘤发生转移带来的表现，特别是肝转移多见，也就是说，很多人是因为已经肝转移了，进一步追查导致肝转移的原因而后才查出是胃肠胰神经内分泌肿瘤。 功能性GEP-NEN则具有各种各样的临床表现，相对较容易早期发现，但需要临床医生足够重视，不放过蛛丝马迹，仔细甄别，以免漏诊/延识诊断。 具体的症状表现 根据具体发病部位不同而有所不同 胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）症状表现 pNEN症状表现复杂多变，高度的异质性。根据患者是否出现因肿瘤分泌激素所导致的相应临床表现，分为功能性（约占34%）和无功能性（约占66%）两类。根据病人全身肿瘤的发病特点和肿瘤的遗传特质，分为散发性（约占90%）和遗传相关性（约占10%）两类。 1、无功能性胰腺NEN 恶性比例60-90%，起病隐匿，部分肿瘤尽管也可能有激素分泌功能，比如分泌血清嗜铬粒蛋白A（CgA）、降钙素、神经降压素等，可能有激素水平的升高，但不产生相关的特异临床症状。常为肿瘤压迫胰胆管、甚至侵犯胰周器官以及发生转移从而引起相关症状，比如腹胀，消化不良，消化道梗阻、消化道出血、（胰头部肿瘤）胆道梗阻继而导致黄疸等症状、（胰尾部肿瘤）引起区域性门静脉高压，少数患者甚至首先因为肿瘤远处转移所导致的相关症状而就诊，因此无功能性肿瘤容易延误诊断，发现时往往已经转移，但随着体检的普及以及检查技术的进步，越来越多的无功能性肿瘤早期被发现并确诊。 2、功能性胰腺NEN 胰腺是功能性GEP-NEN的最好发部位，可分泌不同生理功能的生物活性胺/多肽激素，可能的症状表现： （1）非特异的不典型表现，比如消化不良的表现； （2）压迫症状：随着肿瘤的不断生长，长大的肿瘤压迫周围组织或器官，由此可能会出现肠梗阻、黄疸、胆管炎、胰腺炎等表现。 （3）特异性的综合征表现，即相关激素过量分泌的症状，比如低血糖、高血糖、皮肤坏死游走性红斑、多发性消化性溃疡、腹泻、低钾血症等，如果出现这些症状表现，要高度怀疑功能性NEN的可能。也正因为有相对特异的症状，功能性肿瘤通常较早被发现。 最常见的功能性pNEN是胰岛素瘤，其次是胃泌素瘤，其他功能性pNEN统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rare functional pancreatic neuroendocrine tumor，RFT），主要包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、产生5-羟色胺的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素（ACTH）的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的神经内分泌瘤等。有的功能性pNEN可同时或先后分泌多种激素，从而导致临床表现更加复杂难辨。 以下是胃肠胰的各种功能性神经内分泌肿瘤特异性的综合征表现： 胰岛素瘤：又称胰岛β-细胞瘤，恶性比例5-10%（胰岛素瘤恶性程度普遍较低，局部侵犯或远处转移发生率仅5%～10%，但一旦发生转移，转移性胰岛素瘤的恶性程度明显升高，预后并不优于无功能性pNEN和其他功能性pNEN）；胰岛素瘤是最常见的pNEN，发病率约为1-32/10万人年，最常发生在胰腺（90%以上胰岛素瘤原发于胰腺内，且肿瘤体积较小，大部分胰岛素瘤最大径＜2cm），多数为单发、散发，仅约4%的胰岛素瘤与MEN1有关且常为多发。 由于分泌大量胰岛素， 从而导致发作性低血糖综合征为特征，具体包括一系列自主神经症状和中枢神经症状。自主神经症状包括肾上腺素能症状（如心悸、震颤等）和胆碱能症状（如出汗、饥饿、感觉异常等）；中枢神经症状主要表现为意识模糊、焦虑、反应迟钝、视物模糊、癫痫发作、短暂意识丧失及低血糖昏迷等。胰岛素瘤较为典型的临床表现是Whipple三联征（惠普尔三联征），这是一种由多种原因引起的血糖浓度低于正常而出现的一种临床综合征（除了胰岛素瘤，其他原因也可能导致，比如Ⅰ型糖尿病早期，胃大部切除术后等），以交感神经兴奋和中枢神经系统功能障碍为突出表现，典型临床表现有：①自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及其他精神神经症状，比如心悸、出汗、手抖肢体震颤或易激惹、焦虑、行为改变、认知障碍等，每天空腹或劳动后发作；②发作时血糖低于2.8mmol/L；③口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。如果患者表现为发作性低血糖症状（比如昏迷及精神神经症状等）、发作时血糖＜2.8 mmol/L、口服或静脉补充葡萄糖后症状可立即消失，应高度怀疑胰岛素瘤，并行进一步检查以明确诊断。 胃泌素瘤：恶性比例50-60%，第二常见的功能性pNEN，发病率为0.5-21.5/10万人年，多数为散发，少数胃泌素瘤伴发于多发性内分泌肿瘤综合征1型（MEN1）则常为多发。主要发生在十二指肠，其次是胰腺，其他部位很少，具体来说，多数胃泌素瘤发生在所谓“胃泌素瘤三角”（由胆囊管与胆总管交汇处、胰头与胰颈交汇处、十二指肠降部与第三段的交汇处围成的三角形区域）。 由于大量分泌胃泌素，刺激胃酸过度分泌，从而导致相应的临床综合征，即卓-艾综合征，这是一种由Ⅱ型胃泌素瘤引起的以高胃泌素血症、高胃酸分泌症和难治性消化性溃疡等为特点的临床综合征，主要表现是顽固难治性（反复反作）、多发或非典型部位的消化性溃疡（抑酸治疗有效）及其导致的反复腹痛、返酸（胃食管反流）、上腹部烧灼感、恶心、呕吐、体重下降、贫血、呕血、黑便，以及腹泻（大量胃酸刺激）等症状。其中，腹泻是胃泌素瘤的特征性表现之一，见于约70%的胃泌素瘤病人，且多表现为水样泻，既可伴随消化性溃疡一起出现，也可为胃泌素瘤的惟一临床表现。患者症状多在服用质子泵抑制剂（PPI）等制酸药物后明显改善，但停药后症状反复。 血管活性肠肽瘤（VIP瘤）：恶性比例40-80%，发病率约为0.05-0.2/10万人年，主要发生在胰腺，其他部位（比如神经、肾上腺、神经节）也会发生，分泌血管活性肠肽，主要症状表现是胰性霍乱综合征，又称为弗-莫综合征（Verner-Morrison综合征）、水泻低血钾无胃酸综合征，表现为大量水样泻、脱水、电解质紊乱（低钾血症）、皮肤潮红、胃酸减少、高血糖等。 胰高血糖素瘤：恶性比例50-80%，发病率0.01-0.1/10万人年，分泌胰高血糖素，发生在胰腺，主要表现坏死性游走性红斑、口舌炎、糖耐量异常或糖尿病、贫血、体重下降等。 生长抑素瘤：恶性比例50-60%，罕见，主要发生在胰腺、十二指肠或空肠，分泌生长抑素，主要症状表现是糖尿病、胆石症、脂肪泻、腹痛、腹部包块、消化不良、消瘦等。 产促肾上腺皮质激素（ACTH）的神经内分泌肿瘤：恶性比例超过90%，罕见，主要发生在胰腺，其他部位也可能发生，分泌促肾上腺皮质激素，主要症状表现是库欣综合征，又称Cushing综合征/皮质醇增多症，这是一种由多种原因引起肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致的综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、皮肤紫纹、高血压、糖代谢异常（继发性糖尿病）和骨质疏松等。 产5-羟色胺肿瘤：发病率未知，主要发生在胰腺和小肠，分泌5-羟色胺（5-HT)，主要表现是类癌综合征，主要表现包括①阵发性皮肤潮红、糙皮病；②腹痛、不能解释的腹泻；③哮鸣、呼吸困难；④瓣膜性心脏病；⑤肠系膜纤维化相关症状，如肠梗阻、肠缺血、输尿管梗阻等。某些应激情况下，比如手术、麻醉、化疗、放疗等，可能诱发类癌危象，临床表现：突然出现严重而普遍的皮肤潮红，常持续数小时至数日；腹泻明显并伴有腹痛；严重的支气管痉挛发作；中枢神经系统症状常见，意识模糊甚至昏迷等（轻度头晕、眩晕至嗜睡和深度昏迷）；心动过速、心律失常、血压异常升高或降低（高血压或严重低血压）。如果不及时处理很可能危及生命。 （3）遗传相关性pNEN 有的pNEN是作为遗传性肿瘤综合征中的一种表现形式出现的，这种pNEN称为遗传相关性pNEN，患者年龄通常较年轻（20～40岁），肿瘤常多发，多为无功能性，如果是功能性pNEN则多为胃泌素瘤和胰岛素瘤。 常见伴发pNEN的遗传性肿瘤综合征：MEN1（50-80%合并pNEN）、VHL综合征（10-17%合并pNEN）、神经纤维瘤病1型（NF1）（＜10%合并pNEN）、结节性硬化症（较少合并pNEN）等。其中MEN1是最常见的遗传性肿瘤综合征，患病率（1～10）/10万，患者以合并甲状旁腺（约98%）、胰腺、垂体（约35%）肿瘤为特征，部分患者还可合并肾上腺、胸腺等部位肿瘤。 胃神经内分泌肿瘤的症状表现 胃NEN根据分型和分级不同，分为NET和NEC以及MiNEN，而胃NET根据细胞起源、发病机制和背景疾病的不同，分为3型：I型、II型、III型NET。不同的分型和分级，临床表现不同，可能的症状表现有腹痛、腹胀、反酸、烧心、腹泻、恶心、呕吐、胃溃疡等。 小肠神经内分泌肿瘤的症状表现 小肠NEN通常没有特异性的症状表现，多数患者没有明显症状，仅少数患者可能有乏力、腹痛、体重减轻、黑便、肠梗阻等表现。 十二指肠神经内分泌肿瘤(d-NENs)：75％的d-NENs直径<2cm，大多局限在粘膜层及粘膜下层。虽然>95％的d-NENs分泌GI肽/胺，但90％患者没有明显症状，临床上多由于消化不良行胃镜检查时发现 。其余10％患者可有症状，包括ZES(10％)、类癌综合征(4％)以及其他症状(<1％)。40％～60％的d-nens伴随区域淋巴结转移 1 。d-nens可分为： 1、十二指肠胃泌素瘤：占所有d-nens的48.3％。十二指肠是胃泌素瘤的主要发生部位，十二指肠胃泌素瘤占散发性胃泌素瘤患者的50%～88%， 主要症状表现是卓-艾综合征，这是一种由ⅱ型胃泌素瘤引起的以高胃泌素血症、高胃酸分泌症和难治性消化性溃疡等为特点的临床综合征，主要表现是顽固难治性（反复反作）、多发或非典型部位的消化性溃疡（抑酸治疗有效）、腹痛、腹泻、胃食管反流等，临床可见腹痛、腹泻、恶心呕吐、消瘦、贫血、反酸、呕血、黑便等。如果是壶腹周围十二指肠nen，还可能有梗阻性黄疸等表现。 2、生长抑素瘤：占所有d-nens的(43±6)％ 3、无功能性d-nens，即：没有临床症状但免疫组化提示5-羟色胺[或降钙素等为阳性 4、十二指肠节细胞性副神经节瘤 5、nec 壶腹周围的d-nens(占所有d-nens的20％)与非壶腹周围的d-nens的临床、病理学和免疫组化等特征有较大差异。50％-60％的壶腹周围nens存在黄疸，易出现疼痛、呕吐及腹泻等不适。壶腹周围nens更易伴随nf-1(神经纤维瘤病 型，约占18％)，且25％-100％患者生长抑素的免疫组化为阳性，但是这些肿瘤很少表现出生长抑素分泌相关的临床症状。十二指肠节细胞性副神经节瘤多位于壶腹周围，肿瘤较大，并侵犯粘膜肌层，但多数预后良好。 空回肠nen：占小肠肿瘤的30％～50％，大多是由于发现转移灶后寻找原发灶或不经意间发现。原发灶引起的最常见的症状为非特异性腹痛，主要因为小肠蠕动障碍、小肠梗阻及肠系膜纤维化引起的肠系膜缺血等。在转移性小肠nens中，有20％-30％的患者可表现类癌综合征，其中分泌性腹泻占60％-80％，面部潮红占60％-85％，还有20％表现为类癌心脏病(chd)及右心纤维化。95％肝转移的患者表现为类癌综合征，另外腹膜后转移及卵巢转移(约占5％)分泌过量的速激肽或者5-ht可越过肝脏直接引起全身性的类癌综合征。此外，肠道缺血也是除类癌综合征外可引起腹泻及腹痛症状的因素。手术、麻醉、化疗、放疗等应激可能诱发类癌危象，处理不及时很可能危及生命。 结直肠神经内分泌肿瘤的症状表现 结直肠NEN大多数是无功能性肿瘤，没有与激素分泌相关的症状，症状与结直肠癌差不多，没有多少特异性，比如排便习惯改变、粪便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块、便血、贫血等非特异性表现。原发肿瘤或肝转移引起的占位效应也可引起相应症状。 阑尾NEN：无激素分泌，可有不特异的右下腹腹痛，常见转移部位是肝脏（发生肝转移的患者预后不良）。阑尾NENs约占阑尾肿瘤50％以上，占胃肠道NENs的20％。好发年龄为40岁左右，70％的肿瘤位于阑尾尖部。由于没有特异的症状，大多系其他原因进行阑尾切除术后病理检查中偶然发现。阑尾可以发生杯状细胞类癌、小管状类癌和MANEC，病理学分级通常较高，不属于NENs的范畴，几乎不合并类癌综合征。确诊主要依靠组织病理学检测和免疫组化标记。早发现、早诊断并行手术治疗是提高患者生存期和治愈率的关键。肿瘤≤1 cm、浸润深度在浆膜下，或浸润阑尾系膜<3 mm、切缘阴性的患者，属于低度恶性，预后较好，阑尾切除术后多无复发风险；位于阑尾根部、肿瘤>2 cm以及深度浸润或切缘阳性的患者复发风险较高，可考虑再次手术，扩大切除右半结肠。 结肠NEN：可分泌突触素、少量5-HT、生长抑素，但极少有类癌综合征，临床症状与结肠癌类似，比如腹泻、腹痛、出血、体重减轻等，常见转移部位肝脏、淋巴结、肠系膜或腹膜。 直肠NEN：可分泌胰/肠高糖素，但极少有类癌综合征，症状与直肠癌类似，比如大便习惯改变、便血、肝门症状（里急后重、不适或疼痛）、体重减轻等，常见转移部位骨、淋巴结和肝脏。 参考资料： 1、中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(6):601-617,632.2、胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州)[J].《中华消化杂志》,2021,41(2):76-87.3、胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治最新国际指南解读[J]. 中华胃肠外科杂志,2021,24(10):843-848.