崇祯十六年（1643）初 ，东山再起的“八大王”张献忠重聚被打散的旧部，声势又迅速壮大起来。
这年春天，张献忠率部轻取汉阳、武昌。
入城后，经一番短促而激烈的巷战，残余守军被全歼，藩封武昌的楚王朱华奎被献军生俘 。张献忠步入雕梁绣柱、富丽堂皇的楚王府，看到府库内堆积如山的财物，据说光积银就有百余万两，珠玉珍玩更难计其数，纵使见惯世面的八大王， 此刻不禁也有些咋舌，遂发出一声长叹曰：
“有财若此而不守，朱胡子真庸儿也” ！《绥寇纪略》
他对瑟瑟发抖的楚王说：“俺老张要借汝头颅一用”。旋命亲兵将朱华奎塞进猪笼中，再放入数块大石，用小船载到江心，沉到水深流急的长江中。
据《绥寇纪略》等史料记载，献军初入武昌城时，伪称优待宗室，只要主动自首者，一律宽宥不杀。于是四处藏匿的楚王 宗亲贵戚们纷纷前去军营自首，不料有去无回，这些姓朱的人都被毫不留情地诛戮殆尽。
张献忠还下令，武昌、汉阳城中举凡15至20岁的青年男子都要登记在册，一律强掳为兵，并欲将其他年龄段的居民斩尽杀绝。但武汉三镇乃湖广大都市，自古物阜民丰，经济繁盛，人口众多，实在杀不胜杀，经过数日屠杀，有些士兵砍人砍得手腕都脱臼了。逼不得已，张献忠下令打开汉阳门，将剩余居民全部强行驱赶出城，随后出动骑兵将这些无辜百姓悉数逼到长江中。
史载，张献忠屠武昌后一个多月，在宽广浩荡的长江之上，自鹦鹉洲到道士洑，仍然浮尸如麻，到处漂浮着腐烂的人体残骸， 水面上浮着一层厚厚的油脂，让人望之心惊，以至于很长时间无人敢于捕鱼捞虾。据说这场浩劫后，武昌城内仅有数百男女老幼幸存，但这些人或断手断脚，或眼鼻残缺，无一完整之人。
张献忠在武昌行凶作恶时，左良玉正屯兵九江，他听说“献贼”已攻破武昌，旋即率军西上——他怕李自成，但不惧张献忠，遂率军溯江西上寻其决战。张献忠曾数次败于左良玉之手，对左畏惧三分，为避免与其对战主动放弃武昌，引军大举南下，连克岳州、长沙、衡州。
据记载，献军过洞庭湖时，遭遇大风，船只被吹得东倒西歪，甚至有倾覆的，献忠大怒，下令用数十艘大船满载掳来的妇女，纵火焚烧，火光冲天如白昼...... 以此来吓阻老天。（铁马冰河wu）说来也怪，数十艘巨舰被烧得灰飞烟灭后，风停雨住，湖面平静如初。
被分封在长沙、衡州等地的明宗藩吉王、惠王、桂王仓惶南逃，最终逃至广西全州——因为跑得过于匆忙，桂王朱常瀛的次子朱由榔居然也弄丢了，后被张献忠的部下擒获，多亏张献忠麾下的一个小官吴继嗣原在桂王府当差，主子待他不薄，对旧主颇为感恩，遂拼死将朱由榔救出，并护送他南下，期间历尽千辛万苦，4个月后辗转抵达广西梧州，和他爹朱常瀛重聚。
这位永明王朱由榔，在他的父亲朱常瀛和兄长朱由援相继故去后，承袭桂王，后来被明朝遗老遗少们拥戴，建立了南明最后一个政权“永历”小朝廷——他就是永历帝，也可视作明朝的最后一个皇帝，他做梦也想不到，张献忠的余部将会成为拱卫永历政权的中流砥柱 ......
张献忠在转战湖南期间，曾经攻破常德府，这是明末著名大臣杨嗣昌的老家，张让人掘了杨氏祖坟，挫骨扬灰——掘人祖坟似乎是当时人的惯用伎俩。平毁仇家的祖坟，是张献忠的拿手好戏，这阴损之事也是他开的先河。且看史料记载：
崇祯八年，张献忠、罗汝才盗掘凤阳明祖陵 ，还将陵前享殿捣毁， 数万棵陵松被焚毁殆尽。 崇祯十五年，明三边总督孙传庭授意米脂县令边大绶掘毁了李自成祖坟；崇祯十六年李自成平毁了明承天府（嘉靖帝）祖坟；同年，张献忠又挖了杨嗣昌祖坟......
就在张献忠扫荡湖广南部时，盘踞襄阳的李自成正在谋划下一步该怎么走，而张献忠也在合计该往何处去。有人建议他进军江南，攻取吴、越膏腴之地，但他不愿和老对头左良玉对碰，就否定了这个提议。
经过再三考虑，张献忠决定大举西进，攻取地势险峻的四川作为根据地。
崇祯十七年2月间，张献忠率军攻克夔门，等于一头撞开了入川门户。明军参将曾英率部扼守巫山和市隘，张军进攻时，他寡不敌众，力战不支，遂退守涪州（今涪陵）。
因当时大雨不休，长江水涨，张献忠军在夔门、巫山一带滞留了三个月。（铁马冰河wu）5月，洪水渐消，张献忠率大军继续向重庆进发。进抵丰都时，守将是石柱土司、著名女将秦良玉，她见献忠势大，不敢出战，据城固守；献忠绕过丰都直扑忠州，击败明军副将赵荣贵，一举破城；6月初7，献军兵临涪州城下，曾英率军出战，又被击败，旋即率残军弃城逃走，涪州陷落。自涪州以上，张献忠大军如履平地，再也未遇到像样的抵抗。
这一年是多事之秋。中国历史上著名的“甲申之变”就发生在这年。当年3月间，李自成率大顺军攻入京师，崇祯帝自缢煤山殉国。在那几个血雨腥风的月份里，大明王朝“忽喇喇似大厦倾，昏惨惨似油灯尽”，其政权的中枢神经已陷入瘫痪。
尽管中原地区已天翻地覆，但在一些“天高皇帝远”的偏僻地方，譬如四川，在那几个月里几乎不知道外面发生了什么事，更不知道大明的天已经塌了，大小官员浑浑噩噩，都坐在那里发呆。4月17日，成都武举人朱彝之从京城千里跋涉逃了回来，也带来北京陷落、崇祯殉难的噩耗，但僻处西南一隅的四川此后该怎么办，谁都没有主意。
彼时张献忠都快杀到重庆城下了，新任四川巡抚龙文光才刚刚走到顺庆（今南充），成都群龙无首，众官员一片茫然，惊惶失措。
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