引言

理解肿瘤的早期发生机制，对实现肿瘤的早期精准筛查和防治至关重要。经典的Peter Nowell克隆演化理论认为，肿瘤是由一个发生致癌基因突变的单一细胞引起，经过不断地克隆扩增和筛选，最终形成恶性肿瘤。这一理论强调肿瘤具有“单克隆起源”。然而，对于肿瘤在更早期阶段的癌前病变过程，我们的了解还非常有限。例如，在癌前病变中，是否存在多个独立起源、同时扩增的细胞群体共同推动肿瘤发展（即“多克隆起源”）？目前这个问题还没有明确答案。总体来说，对早期肿瘤起源和发生机制的认识不足，极大地限制了我们在肿瘤精准筛查和早期干预上的突破。

2024年10月30日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所胡政、中山大学贺雄雷和何真团队在Nature在线发表题为Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution的研究论文，首次揭示了肿瘤从多克隆到单克隆转变的早期演化新模式，系统阐明了这一过程中细胞间的相互作用机制。这一发现不仅为肿瘤的早期发生机制提供了新的科学视角，同时也为癌症的精准早期筛查和干预提出了新的思路。

研究团队首次在哺乳动物中建立了基于碱基编辑器的细胞谱系示踪技术（称为SMALT），实现了小鼠体内单细胞分辨率的高精度谱系追踪。SMALT技术结合了胞苷脱氨酶（AID）、人工DNA条形码序列和Tet-On可诱导表达系统，通过AID介导的靶向突变和后续DNA测序，能够大规模、高精确地重建单细胞谱系树（图1a）。研究团队利用携带SMALT系统的转基因小鼠，构建了两种小鼠肠癌模型：炎症诱导肠癌模型（AOM/DSS模型）和多发性息肉模型（ApcMin/+模型）。基于高分辨率谱系树分析，团队发现大多数（66.7%）炎症诱导的早期肠癌和所有Apc息肉均表现出多克隆起源（图1b）。通过整合DNA条形码测序、全基因组测序和单细胞转录组数据，研究团队进一步发现单克隆肿瘤（图1c）比多克隆肿瘤具有更高的恶性程度，这表明单克隆肿瘤可能代表肿瘤发生的更“晚期”阶段。基于这些发现，团队提出了肿瘤发生的“多克隆向单克隆转变”新模型（图1d），为早期肿瘤演化提供了新的理论框架。研究团队同时收集了107例人类散发性肠息肉及伴发结直肠癌的患者队列。基因组测序数据显示，大约30%的人类肠息肉是多克隆起源，且具有较低的突变负荷和拷贝数变异。病理特征也表明，相比单克隆的息肉，多克隆的息肉尺寸更小、恶性程度更低；相反，单克隆的息肉表现出更多的基因组变异、较大尺寸和更高的恶性程度。因此，研究团队在人体样本中验证了基于小鼠的研究结果，共同支持了多克隆向单克隆转变的早期肿瘤演化模式。基于上述结果，研究团队提出了早期肿瘤发生过程中多克隆-单克隆转换的新模式（图1d），强调了这一过程中特定基因变异和微环境变化以及细胞间相互作用的重要性。这些发现为理解肿瘤起源提供了全新的概念框架，并提出通过靶向细胞间通讯来实现早期干预的肿瘤预防新策略。因此，该研究开辟了一个新的研究领域，即探索早期肿瘤发生中的多克隆形成机制和细胞间相互作用，为肿瘤早筛、风险预测和早期靶向干预提供了全新的思路。

图1. 单细胞谱系示踪揭示肿瘤从多克隆至单克隆转变的早期演化新模式（Credit: Nature）

孔雀羽毛颜色从多彩逐渐向单一转变，表达了肿瘤细胞从多克隆状态逐渐向单克隆状态演化的过程（Credit: Nature）

参考文献

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08133-1

责编|探索君

排版|探索君

来源|BioArt

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