在“武汉战役”结束后，日本的战略重心从“大陆政策”转向“海洋政策”，即从“北上”战略调整为“南下”战略。随着太平洋战争的爆发，日本意图控制缅甸、越南等区域，以阻断美英对中国的援助路线，威胁中国西南地区，并计划从云南方向对重庆发起攻势，迫使当时的国民政府投降；同时，日本还旨在掠夺南洋地区的资源，并夺取美英的殖民地，以图在全球范围内重新划分势力范围。在占领东南亚之后，日本的军事行动重点转向了缅甸；1942年，日军在占领马来西亚之后，随即对缅甸发起了进攻。同年3月8日，日军占领了缅甸的首都仰光，并继续向曼德勒推进，意图切断对中国至关重要的滇缅公路。这条公路是中国获取外援的关键通道，而在此之前，日本的封锁已经切断了中国几乎所有的海上交通线路，中越公路也已不复存在。随着日本与美英等国的矛盾激化，英国一度考虑牺牲中国利益以与日本达成妥协，以便集中力量在欧洲对抗德国。在敦刻尔克撤退之后，英国希望中国能够牵制日本，以保护其在亚洲的殖民地利益。美国则希望中国能够牵制日本的主力，防止其向东南亚和太平洋地区扩张。如果日本控制了缅甸和滇缅公路，那么对中国的援助物资将无法运达，这对美国而言是不利的，因此美国积极支持中国军队进入缅甸。1941年12月23日，中英双方签订了“共同防御滇缅路协定”，建立了中英军事同盟。

当时，缅甸作为英国的殖民地，英国担心中国军队介入后会对缅甸产生影响，因为历史上缅甸曾是中国的附属国。因此，英国迟迟未能同意中国军队进入缅甸作战，这导致了多次战机的错失。直到局势紧迫，英国才请求中国军队援助缅甸。

中国组建了“远征军”进入缅甸作战。最初任命卫立煌为司令，但由于蒋介石怀疑其有通共之嫌，改由副司令长官杜聿明代理司令职务。远征军由盟军中国战区参谋长史迪威指挥，由第五、第六、第六十六军组成，总人数超过十万。1941年12月，中国远征军抵达中缅边境；然而，英国在观望日军动向后，并未立即同意中国远征军进入缅甸。1942年2月，随着日本在缅甸的大规模进攻，英国请求中国远征军参战。2月16日，日本对仰光发起攻击，中国远征军正式开始了在缅甸的作战行动。

史迪威，曾是美国驻华大使馆的中校武官，成为了远征军的指挥官。他有意将远征军打造成自己的私人军队，计划用美国军官替换中国远征军中的高级军官，并经常与中国将领发生争执。

史迪威担任盟军中国战区参谋长，而蒋介石则是盟军中国战区司令。这两位高级指挥官之间的关系逐渐恶化。

在曼德勒的远征军第五军计划与英军合作，收复缅甸南部。1942年3月8日，日本轻易占领了仰光，并决定在曼德勒与中国军队进行决战，意图消灭远征军。远征军和英军分三路南下，英军负责西路，远征军第六军负责东路，杜聿明指挥的第五军担任中路。3月16日，日军轰炸同古；英军私自撤退至印度，未通知中国军队，使远征军陷入日军包围。英国撤退后，中国军队接管了英军的防务。3月20日，“同古战役”爆发；日军对远征军阵地发起进攻，并破坏了50多架英国飞机，控制了缅甸战场的空中优势。远征军与日军在同古激战；3月24日，日军切断了远征军二〇〇师与后方的联系，该师陷入了日军的三面包围。师长戴安澜下令焚烧森林以阻止日军。日军缩小包围圈，企图消灭同古的远征军；中国援军第二十二师抵达同古，但遭到日军的阻击。3月28日傍晚，日军突袭二〇〇师师部，发生激战；3月29日，日军继续围攻远征军，其援军五十六师团和十八师团也到达战场，杜聿明命令二〇〇师突围。廖耀湘指挥新二十二师掩护撤退；日军发现远征军撤退后，随即追击，远征军进行了顽强的阻击，给日军造成了重大伤亡。

1942年4月2日，蒋介石正式任命罗卓英为远征军司令长官，由史迪威指挥。史迪威经常做出不合理的指挥，与中国远征军将领之间的矛盾日益加深。

日本占领同古后，继续北上；蒋介石亲自飞往缅甸，部署指挥，并增派第六十六军参战。英国决定放弃缅甸，其西路军队撤退至印度，不再与中国远征军合作。实际上，在战争初期，英国就已决定放弃缅甸，但如果英军撤退，日军将会追击；因此，英国诱使中国出兵，将中国军队作为掩护英军撤退的屏障。

日军占领仰光后，分三路追击英军。西路日军向仁安羌发起进攻，意图占领油田，并协同其他日军消灭英军。1942年4月15日，英军下令炸毁油田；日军随即向仁安羌进发；英军请求中国远征军援助。4月16日，日军包围了仁安羌的英军；孙立人率领远征军抵达，消灭了一个日军联队，为英军开辟了撤退通道。4月18日，被围英军尝试突围，但遭到日军阻击。4月19日，远征军全面进攻，解救了7000多名英军及500多名被俘人员，英军随后向北撤退。“仁安羌大捷”之后，孙立人准备反击日军；但英军决定放弃缅甸，退守印度。随着英军撤退至印度，日军重新占领了仁安羌。在缅甸东部，远征军与日军进行了激战；到4月25日，史迪威和罗卓英命令远征军转向曼德勒，参与会战。

远征军指挥部坚持进行曼德勒会战；然而，日军已逼近腊戍。4月29日，日军进攻腊戍，该城沦陷，滇缅公路被切断，大量战略物资落入敌手。中路日军进攻曼德勒，英军撤退至印度，丢弃了装备。日军占领腊戍后，向中国云南地区进犯；占领了龙陵等地。宋希濂率部阻击日军，经过激战后，双方在怒江对峙。日军进一步占领了八莫、密支那，切断了远征军回国的路线。远征军指挥部和史迪威、罗卓英等人撤退至印度。杜聿明率领部队穿越野人山回国，途中遭遇了极端恶劣的环境和雨季，蚊虫泛滥；战士们因伤饿倒下后，很快被蚊虫吞噬。孙立人率部抵达印度；二〇〇师师长戴安澜牺牲。远征军付出了巨大的代价，尽管如此，缅甸仍未能守住，滇缅公路也被切断。

1942年10月，抵达印度的远征军被改编为中国驻印军，史迪威担任总指挥，罗卓英为副总指挥。通过驼峰航线，飞机在返回时为空机，国民政府利用这一机会，每天空运数百名士兵至印度，以补充兵力。在印度的中国军队积极训练，准备反攻，并装备了美式武器。由于史迪威和罗卓英之间的矛盾，蒋介石将罗卓英调回国内，由郑洞国接任。1943年3月，中国在云南成立了新的远征军，由陈诚指挥，在云南进行训练。

1943年10月，中国驻印军制定了反攻缅北的计划。12月27日，中美军方克服重重困难，从野人山修建了一条通往新平洋的公路。10月24日，中国驻印军开始反攻缅甸，攻克了多个据点，包括新平洋、克宁边、瓦南关等；12月，歼灭了于邦据点的400多名日军守军。1944年3月，日军向印度发起进攻，中国空降两个师至印度；驻印军攻占了孟关，消灭了日军十八师团的主力。4月，中国军队与美军联合进攻密支纳，并在攻占后，中国驻印军陆续抵达缅甸前线。1945年，中国军队与盟军共同攻占了缅北各地，成功完成了反攻缅北的任务。

在这段历史时期，蒋介石与史迪威之间的紧张关系最终导致了史迪威的离职。蒋介石对史迪威的不满促使他向美国总统罗斯福发出请求，希望美国能派出一位特使来缓和双方的关系。罗斯福总统响应了这一请求，派遣了赫尔利作为特使。蒋介石计划通过与赫尔利建立良好关系来促使史迪威的离职。随着赫尔利与史迪威之间的矛盾加剧，蒋介石意识到即使是美国人也存在权力斗争。通过给予赫尔利一定的利益，蒋介石最终通过赫尔利向罗斯福表达了更换史迪威的意愿，理由是两人无法有效合作。尽管罗斯福最初持反对态度并对蒋介石进行了批评，但在赫尔利的影响下，加之史迪威与英国的关系也出现了问题，罗斯福最终决定召回史迪威，并任命了与蒋介石关系更为融洽的魏德迈将军接替其职位。尽管如此，史迪威对中国抗战的贡献是出于善意的。

在云南，经过一系列的训练和增强，远征军的战斗力得到了显著提升，卫立煌被任命为新的司令。经过一系列激烈的战斗，远征军在1944年9月18日成功收复了龙陵，并在随后的战斗中夺回了更多失地。到了1945年1月27日，“中国驻印军”与“中国远征军”在芒友地区成功会师。远征军随后返回国内，而驻印军则继续在前线作战，攻占了腊戍等地区，并向前推进了超过600公里，造成了日军3500多人的伤亡。最终，“中国驻印军”也胜利返回国内，标志着中国远征军和中国驻印军的任务圆满完成。