编者按：2025年4月12日-13日，由中国医药卫生事业发展基金会主办的第四届肝病创新论坛于北京盛大举行。本次论坛以“融合协同·智驭前沿”为主题，重点围绕肝病临床研发的关键科学问题、创新生态构建、技术驱动与全流程加速策略等核心议题展开了深入探讨。《国际肝病》特别邀请大会主席、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授，就本次论坛相关热点话题进行深度解读。
《国际肝病》
本届论坛强调“融合协同·智驭前沿”主题，凸显多学科交叉与产学研联动的重要性。在肝病新药研发过程中，您认为当前跨领域协作面临哪些关键挑战？如何通过机制创新突破学科壁垒，提升创新转化效率？
贾继东教授
药物创新无疑是一项复杂且极具系统性的工程，其范畴广泛，从早期阶段的科学发现起始，直至为助力新药成功上市而开展的一系列临床前及临床研究工作。这一系列环节对化学制药、生物制药、药学、药理学等实验设施有着严格要求，除各方自己的常规实验室外，第三方商业化实验室在药物研发进程中也扮演着不可或缺的重要角色。而在整个药物创新链条中，最为关键且核心的环节当属新药临床研究申报及临床研究的实施。该过程不仅周期漫长，费用高昂，而且挑战重重，涵盖了众多不同专业领域的知识与技术。
以肝病创新药物研发为例，主要聚焦于两大类：一类是以慢性乙型肝炎（CHB）治愈为目标的药物，另一类是针对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的药物，这两大类药物的研发是当前热点。此外，还有一些针对少见疑难疾病的药物研发，但相对属于小众领域。CHB药物的研发涉及病毒学、免疫学等多个学科，在临床试验过程中还涉及到临床生化、病毒、免疫等实验室检测及病理学检查等各种方法。这些方法可能涉及不同专业和部门，且各单位的专业特长各不相同。
在当前行业发展的宏观背景下，为有效推进相关工作的开展，需从多方面协同发力。一方面，应秉持“不求所有、但求所用”的理念，广泛凝聚不同专业领域具备卓越专长的人才资源。鉴于任何一个独立单位均难以凭借自身力量构建如此众多且复杂的专业平台，而且完全独自建立这么庞大的系统既缺乏实可行性，也不符合经济学效率原则。高等院校、科研院所及商业机构研究服务等各类主体，只要具备高质量、高水平完成复杂检测与实验工作的能力，均应纳入可利用资源范畴。在此过程中，创新成为必然要求，通过创新管理模式、完善合作机制等措施，充分挖掘各方潜力，实现资源的最优配置。
另一方面，尤其要强化新药研发者与临床医生之间的深度沟通与紧密合作。回顾过往，由于真正的一类新药临床试验很少，我国临床医生开展临床试验往往是按照既定方案进行常规操作，工作相对简单机械。然而，随着我国创新药物研发进程的不断加速，大量新药早期临床试验呈现出显著的探索性特征，因而缺乏可直接照搬的成熟方案。在此背景下，亟需基础科学家、新药研发者以及兼具丰富临床诊治经验与新药临床试验经验的专家学者汇聚在一起，共同开展深入研讨。通过多学科交叉融合、思维碰撞，为新药临床试验制定出科学合理、切实可行的方案，从而保障临床试验的高效、高质量实施。
需要着重强调的是，虽然能进入临床试验并不能确保新药研发一定取得成功，但必须严格确保其过程的高效率与高质量。无论最终得出的试验结论是成功还是失败，是否达到预期目标，必须保障其结果可靠、结论可信。这一要求不仅是保障新药研发科学性与严谨性的重要体现，更是提高研发效率、减少资源浪费的关键环节。只有确保每一项临床试验的结果都可靠，才能为后续新药研发提供坚实可靠的依据。
最后，监管部门亦需在国家法律法规的框架体系内，持续致力于评审能力与监管水平的创新提升。通过资源配置优化和制度创新等举措，全面权衡科学性和可行性、获益性和风险性，及时评估、总结加快评审试点工作的经验，形成制度化的措施，加速新药临床试验申请及实施进程。尽管新药研发的各方的出发点与关注重点不仅相同，但应秉持一致的终极目标，共同推动新药研发速度与质量的提升，尽早研发出安全有效的药物，以满足人民群众的健康需求。
《国际肝病》
从本届论坛展示的研究进展来看，您对肝病领域创新药物研发的前景有何展望？哪些治疗方向值得期待？
贾继东教授
从当下或短期视角审视，肝病新药研发的热点聚焦于两大常见疾病领域。其一为CHB功能性治愈研究，其二则是MAFLD的药物开发。鉴于这两大疾病的患者基数庞大，且对患者健康造成的危害较为严重，其新药研发进展备受瞩目。就目前的研发态势而言，已初现曙光，甚至可以说曙光已近在咫尺，胜利的曙光即将穿透阴霾，令人满怀期待。
展望未来3-5年乃至更长的时期，这些处于研发管线中的新药有望持续取得突破，不断有新药成功获批上市，为临床治疗提供更为丰富的选择。其中，CHB功能性治愈若能实现，无疑将成为具有历史性、划时代意义的重大进展。这一目标的达成，将使患者告别需要长期药物维持治疗的现状。从医学层面来看，这无疑是为患者带来了福音；而从生理、心理和社会学等多维度考量，它更是能够帮助患者重拾生活和工作的信心，更好回归正常生活。我们有理由期待，在未来的几年间，这一宏伟目标将逐步从蓝图变为现实。
《国际肝病》
您在论坛上作了"抗肝纤维化药物的回顾与展望"专题报告。能否请您从发病机制角度，比较病毒性肝炎与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）所致肝纤维化的异同？并分析面临的挑战和发展前景？
贾继东教授
任何慢性肝病均存在引发慢性炎症坏死的可能性，这一过程进而会促使纤维化形成。纤维化本质上属于一种修复反应，当修复行为过度导致使纤维疤痕大量堆积时，便形成了肝脏纤维化。若病情持续恶化，则出现肝小叶结构改变，即称之为肝硬化。在肝硬化基础上，倘若肝细胞发生恶变，甚至可能发展为肝癌。尽管少数慢性肝病患者可以直接发展为肝细胞癌，但总体而言，多数患者是经过慢性肝炎、肝纤维化/肝硬化到肝细胞癌这一渐进式发展过程。
从全球范围分析，导致慢性肝炎、肝纤维化或肝硬化的主要病因包括CHB、慢性丙型肝炎（CHC）、酒精性肝病以及MAFLD，这四大病因虽然都遵循炎症、炎症坏死、纤维化和肝硬化的共同发展路径，但具体发生机制并不完全一致。例如，病毒性肝炎，尤其是CHB，主要引发汇管区的炎症坏死，进而逐渐形成汇管区的纤维化，并向外不断扩展，最终导致肝纤维化乃至肝硬化。而酒精性肝纤维化主要是从中央静脉周围起始，出现窦周纤维化和中央静脉周围纤维化。MAFLD、MASH引发的纤维化也往往从窦周开始。尽管它们的具体发生途径存在差异，但总体发展过程大致相同。
具体到CHB的抗纤维化治疗，最为重要且有效的手段是抗病毒治疗。通过病因治疗，抑制病毒的复制，减轻炎症坏死程度，能够改善组织学状况，使其肝纤维化得以逆转，甚至早期肝硬化也能实现逆转。这是当前最为成功的治疗方法。虽然抗病毒药物并非专门的抗肝纤维化药物，但它能够从根源上抑制病情的发展，起到从根本上解决问题的作用。
此外，针对肝纤维化各个环节的药物研发也层出不穷。过去认为，肝纤维化是由于肝脏内的星状细胞从静止状态被激活，激活后大量增殖并产生大量胶原。同时，胶原的降解或破坏相对不足，导致纤维在肝脏中不断沉积。从理论层面，或者依据体外实验和动物实验的结果，如果能够有效阻断这些中间环节和途径，就有可能抑制纤维化甚至逆转肝纤维化。然而，根据过去几十年的实践情况，除了病因治疗外，真正的抗纤维化药物在西方国家一直未能获批上市。这也表明，在动物实验和体外实验中证明有效的药物和分子，在人体身上不一定能发挥同样效果，这是过去面临的最大难题。
近年来，一个重要进展是针对MAFLD的药物研发。这些药物可能通过改善代谢状况，阻断疾病发展的关键病理生理环节，从而发挥治疗作用，虽然不属于真正的病因治疗，但至少能够减缓疾病进展。从目前的研究来看，只要能够使体重降低，或改善能量过剩的状况，就有可能改善肝纤维化及肝硬化。相反，仅仅针对纤维化的某一个途径或环节的药物，目前尚未取得成功。这也提示，未来药物研发则需要更深入地理解人类肝纤维化的特异性机制，寻找更有效的干预靶点。
因此，在期待抗纤维化药物能够尽快问世的同时，我们也需要保持清醒的认识和务实的态度。病因治疗属于主动性治疗，对于CHB、CHC而言，抗病毒治疗是最为关键的。对于酒精性肝纤维化、肝硬化而言，戒酒是最重要的。对于MAFLD、MASH而言，尽管国外已经开始有新药上市，但通过饮食控制和增加运动，控制体重、改善血脂、血糖、血压、尿酸等代谢指标是最重要、最基础且最有效的手段。
