赵破奴幼年曾流浪于匈奴地区，后回归汉朝从军。他作战勇猛，作战风格受霍去病影响，能出其不意取得胜利。 元狩二年（公元前 121 年），随霍去病出征匈奴，越过焉支山（甘肃山丹县）一千余里，杀折兰王，斩卢侯王，获首虏 8900 余级，缴获休屠王祭天金人。又越过居延泽，攻到祁连山，斩匈奴速吸王，俘虏稽且王、右千骑将等，被汉武帝封为从骠侯。 元狩四年（公元前 119 年），随卫青以及霍去病远征漠北，出战到代（蔚县西南）、右北平（战国时期燕国置，治所不详）二千余里，登临翰海（呼伦湖一带）与左贤王交战，匈奴损失惨重，赵破奴获加封食邑 300 户。

元封元年（公元前 110 年），率 700 轻骑突袭楼兰国，生擒楼兰王。随后北上，大破车师国，被汉武帝封为泥野侯，此次行动震慑了西域诸国，保证了丝绸之路的安全和畅通。 公元前 103 年，赵破奴担任浚稽将军，率领两万骑兵攻打匈奴左贤王。当时匈奴中的左大都尉不服儿单于的治理，秘密与西汉取得联系，将要受降于西汉，汉武帝便与左大都尉商量好接应受降。但因左大都尉行事不密，计划被儿单于识破并被杀，而西汉军队并不知情，仍在等待接头。

汉武帝派赵破奴带两万士兵远行北上，缩短与左大都尉的距离。赵破奴率军到了浚稽山后，等来的是儿单于派遣的八万骑兵。双方交战许久，赵破奴带领士兵躲藏起来，暂时躲过追杀。但由于断水断粮，士兵们难以坚持，赵破奴带着一小批士兵冒险外出寻水，被匈奴巡逻骑兵俘获，所部全军覆没，赵破奴无奈投降匈奴。

赵破奴在匈奴待了十年，娶妻生子。天汉元年（公元前 100 年）携子赵安国逃离匈奴回长安。公元前 91 年，汉武帝晚年多病，迷信巫蛊，发生巫蛊之祸，赵破奴因巫蛊之祸受到牵连而被灭族。