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许多与阿尔茨海默病（AD）相关的遗传变异在免疫细胞中表达，在AD动物模型和人类患者中都可以发现NLRP3炎症小体和补体系统等免疫途径失调，免疫系统可能在AD发病机制中扮演着重要角色。但是，免疫系统功能障碍对AD的具体影响仍不明确。
电子健康记录（EHR）的真实世界数据集，使在不同人群中评估自身免疫性疾病与AD之间的临床关系成为可能。来自加州大学旧金山分校（UCSF）的研究团队利用EHR数据集调查了26种自身免疫性疾病与AD之间的关系。
结果表明，自身免疫性疾病与AD风险增加有关，主要由内分泌、胃肠道、皮肤和肌肉骨骼疾病驱动，在女性群体中表现得更为显著，女性自身免疫性疾病患者的AD患病率高于男性。
研究发表在Cell Reports Medicine上。
研究数据来自UCSF和斯坦福大学的EHR数据库，选择患有自身免疫性疾病和/或AD的患者进行病例对照和队列研究设计，纳入的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺炎、炎症性肠病等。
病例对照研究包括来自UCSF的7812名受试者（3906名AD患者和3906名非AD对照），以及来自斯坦福大学的13292名受试者（6646名AD患者和6646名非AD对照）。队列研究包括来自UCSF的27630名受试者（13815名自身免疫性疾病患者和13815名非自身免疫性疾病对照），以及来自斯坦福大学的260516名受试者（130258名自身免疫性疾病患者和130258名对照），每个研究组的女性占比都在60%左右。
在病例对照研究中，与非自身免疫性疾病患者相比，自身免疫性疾病与诊断为AD的风险增加70%和40%有关（发现数据集和验证数据集）。队列研究中观察到的自身免疫性疾病与AD风险的关联更高，自身免疫性疾病与AD风险增加100%和60%（UCSF和斯坦福大学数据）有关。
自身免疫性疾病与AD风险增加有关
按照性别进行亚组分析，病例对照研究中，与对照组女性相比，患有自身免疫性疾病与AD风险增加80%和30%（UCSF和斯坦福数据）有关，队列研究中的AD风险分别增加80%和40%（UCSF和斯坦福数据）。男性患自身免疫性疾病也与AD风险增加有关，所有OR均具有显著性，但是略低于女性。
为了明确性别在自身免疫性疾病与AD关联中的中介作用，研究人员按照性别对受试者进行了1：1匹配，计算按照性别和自身免疫分层的AD发病率。在发现数据集中（n=23284），有自身免疫性疾病的女性AD发病率最高，为3.0%，其次是有自身免疫性疾病的男性（1.9%），之后为对照组的女性和男性。验证数据集结果与发现数据集一致。
特定自身免疫性疾病亚型与AD的关联
研究人员还探讨了不同类型自身免疫性疾病与AD风险之间的关系。将26种自身免疫性疾病分为皮肤、内分泌、胃肠道、血液、肌肉骨骼、神经、全身系统性和血管疾病八个亚型，UCSF数据集中，胃肠道、血液、内分泌、肌肉骨骼和皮肤性自身免疫性疾病与AD风险增加显著相关，所有OR均＞1.9，即风险增加90%以上。
研究人员还在多个研究组中验证了与AD风险增加相关的自身免疫性疾病，包括炎症性肠病、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病和类风湿性关节炎，每种疾病的OR均≥1.4。
根据性别进行分层分析，内分泌疾病在女性中表现出更显著的AD风险效应，所有OR均≥1.8，皮肤疾病在男性中表现出较高的AD风险，女性患自身免疫性甲状腺炎与AD风险大幅增加有关，OR≥2.4。
总的来说，两个不同EHR系统中的病例对照和队列研究表明，自身免疫性疾病与AD风险增加有关，为二者之间的关联提供了强有力证据。然而，考虑到样本量、性别差异以及其他可能的混杂因素，仍需要更大规模的纵向研究来深入了解自身免疫性疾病如何通过不同的机制影响AD的发生。
参考文献：
Ramey GD, Tang A, Phongpreecha T, et al. Exposure to autoimmune disorders is associated with increased Alzheimer's disease risk in a multi-site electronic health record analysis. Cell Rep Med. Published online February 18, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.101980
本文作者丨王雪宁
