癫痫，作为一种常见的神经系统疾病，尤其是颞叶癫痫，其复杂的病理机制和异质性，给临床诊疗带来了诸多挑战。近年来，随着神经影像技术和数据分析工具的飞速发展，基于机器学习的研究方法逐渐展现出独特优势，极大地推动了癫痫发病机制的深入理解和个性化治疗策略的制定。

在这岁末年初之际，在中国抗癫痫协会的支持下，即将于2024年12月28日召开的第十三届癫痫–神经电生理·北京·学术年会暨第二届国内外癫痫年度重大进展论坛，将汇聚癫痫与脑电生理领域的前沿研究与临床成果，集中展示本年度国内在癫痫、脑电生理及脑节律疾病方面的突出学术进展，以展示我国青年学者的风采，赓续前行，奋楫争先，促进学术活动蓬勃发展。

四川大学华西医院安东梅教授：基于机器学习的颞叶癫痫脑萎缩时空轨迹和亚型识别

随着人工智能与医学影像技术的深度融合，机器学习算法正为神经科学领域带来新的突破。在颞叶癫痫的研究中，如何精准识别疾病的时空演变轨迹、揭示异质性亚型及其临床意义，是当前临床与基础研究的关键难题。本年度，四川大学华西医院安东梅教授及复旦大学蒋宇超博士联合开展的一项基于脑影像数据的机器学习算法识别颞叶癫痫不同生物学亚型的研究成果发表于Nature Communications杂志。该研究通过机器学习算法-亚型和分期推断（SuStaIn）探究颞叶癫痫患者大脑皮层萎缩的时空轨迹，根据萎缩的时空模式对颞叶癫痫患者进行生物学亚型分型，并基于不同的颞叶癫痫亚型对手术疗效进行预测。

1、研究背景

癫痫是第二大神经系统疾病，全球癫痫患病人数可达7000万，其中1/3患者为耐药性癫痫。颞叶癫痫是成人最常见的药物难治性癫痫类型，前颞叶切除术是目前被认为最有效的颞叶癫痫治疗手段。然而，术后仍有40%～50%的患者术后无法达到seizure-free，这提示颞叶癫痫患者即使在发作症状和头皮脑电图放电模式上表现出相似性，患者之间仍然可能存在异质性，这种异质性的存在提示颞叶癫痫可能存在不同的生物学亚型。有研究根据影像学或颅内电生理学表现，提出了颞叶癫痫的多种表型。然而，这些临床分类可能无法提供与治疗预后相关的信息。因此，目前的挑战在于建立新的方法来从非侵入性数据中识别不同的亚型，并区分那些更有可能从手术或药物治疗中受益的患者。

越来越多的研究证据表明，颞叶癫痫患者大脑表现出进行性萎缩的特征。作为一种随时间进展的疾病，癫痫在不同疾病阶段可能展现出不同的萎缩模式。然而目前鲜少有研究深入探索大脑病理生理过程的潜在时空模式。SuStaIn是一种数据驱动的算法，能够从横断面数据中挖掘出纵向信息，自动识别时域演化及空间进展模式。本研究旨在应用SuStaIn算法识别颞叶癫痫随时间的进展模式，并对颞叶癫痫患者进行亚型分类，深入探究不同亚型在解剖学特征、临床表现以及治疗结果方面的差异。通过这种基于特定亚型的机器学习方法，期望能够实现对药物及手术治疗效果的更精确预测。

2、新发现

1.颞叶癫痫患者存在三种不同的脑萎缩病理生理轨迹。

图1

a）轨迹1：左侧海马-左侧丘脑-右侧丘脑-左侧内嗅皮层-大脑皮层

b）轨迹2：右侧海马-右侧丘脑-左侧丘脑-左侧海马-大脑皮层

c）轨迹3：以皮层为主的表型，双侧额中回和额上回-双侧顶叶枕叶和颞叶-皮层下脑区和丘脑

这项研究纳入了四川大学华西医院296例颞叶癫痫患者和91例健康对照，使用SuStaIn对被试的横断面磁共振成像（MRI）数据进行分析，推测颞叶癫痫患者病理生理进展的表型异质性。研究发现了颞叶癫痫患者存在3种不同的脑萎缩病理生理轨迹。轨迹1和轨迹2都显示了以海马为主的萎缩模式，具有相同的时空进程，均是从同侧海马萎缩开始，逐渐扩散至同侧丘脑、对侧丘脑和其他相关结构。这说明同侧海马和双侧丘脑均参与了颞叶癫痫的病理传播。而轨迹3为皮层萎缩为主，随后才出现海马萎缩，这表明大脑皮层和海马的退行性过程之间存在时序的异质性。观察到的特定脑区域萎缩轨迹的差异表明颞叶癫痫病理生理进展中潜在的表型异质性。接下来，研究团队又进一步将患者分为了较短病程亚组（n=148，平均病程=4.8±2.7年）和较长病程亚组（n=148，平均病程=17.5±7.4年），发现两个不同病程的亚组中仍然存在上述三个脑萎缩轨迹变化模式，表明脑萎缩的独特时空模式不受疾病进展的影响。

除此之外，SuStaIn方法还提供每位患者属于特定“轨迹”的概率信息，并进一步将他们分配到该轨迹内的不同时期。没有在任何脑区表现出明显下降的患者被分配至“分期=0”，表明神经解剖学特征“正常”。研究团队进一步计算了SuStaIn分期与z分数相关性，z分数代表患者相对于健康人群的皮层厚度/体积减少程度。安东梅教授及其研究团队发现SuStaIn分期和平均皮质厚度及左侧海马体积之间存在显著相关性；SuStaIn分期与右侧海马体积之间的显著相关性仅在“轨迹”1中存在。这些发现表明SuStaIn分期反映了潜在的病理生理过程。

图2

e）SuStaI分期与平均皮质厚度之间存在显著相关

f）SuStaIn分期与左侧海马体积显著相关

g）SuStaIn分期与右侧海马体积仅在轨迹1存在显著相关

2.基于脑萎缩进展的时空模式识别出4种具有独特神经解剖特征的颞叶癫痫生物亚型

图3

通过比较每个亚型和健康对照组之间ROI水平的z分数，研究团队将这296例患者分为了4个生物学亚型。亚型1：左侧海马萎缩为主型；亚型2：右侧海马萎缩为主型；亚型3：皮层萎缩为主型；亚型4：正常无萎缩型，仅有杏仁核体积增大。这些生物学亚型与临床特征之间展现出显著的相关性。具体而言，以海马萎缩为主的亚型均在早期出现海马萎缩，并且在MRI中表现出明显的海马硬化以及明确的同侧致痫灶。海马萎缩为主型的患者病程较长，特别是以左侧海马萎缩为主的亚型1患者。该研究还发现以左侧海马萎缩为主和右侧海马为主两个亚型的患者在前颞叶切除术中的效果良好（术后完全无发作的概率分别为69.2%、72.2%）。在以皮层萎缩为主，海马萎缩较晚的亚型3中，其前颞叶切除术的预后效果也同样良好。这说明在海马硬化的患者中，无论海马硬化出现是早或晚，及时的前颞叶切除术均可带来理想的预后。这项研究的亚型4为无皮质萎缩仅存在杏仁核肿大亚型，这一亚型的存在进一步证实了杏仁核肿大是颞叶癫痫的一种独特类型。该亚型患者起病年龄大，并且对于药物反应性良好，但手术治疗效果相对较差。

图4

安东梅教授及其研究团队采用了多种方法验证基于SuStaIn方法的颞叶癫痫生物学亚型识别的稳定性。他们在109例颞叶癫痫患者的独立样本中验证了上述脑萎缩时空轨迹和生物学亚型的可重复性。同时还在SuStaIn计算方法中使用不同数量的特征，验证了即使选取更少的空间特征，个体生物学亚型划分也具有很高的稳定性。另外，在23例采集了纵向MRI随访数据（平均间隔时间：39.0±16.8个月）的颞叶癫痫患者中，研究者发现几乎所有患者在随访时亚型分类与基线保持一致，验证了随着疾病进展颞叶癫痫的生物学亚型分类也保持了一致性。除此之外，团队还进行了十倍交叉验证的泛化分析验证了SuStaIn 亚型分类对未见数据具有高度的通用性。

3.将SuStaIn结果纳入预后预测模型的预测效能显著高于仅依据临床特征和单一影像学指标构建的预测模型。

图5

对颞叶患者进行亚型分类的重要性不仅在于其对疾病特征的深入理解，还在于其对疗效的预测效能。鉴于每种亚型具有特定的大脑结构和临床特征，术后疗效的评估需要依赖于特定的分类器来进行预测。本次研究使用支持向量机构建了与每个SuStaIn亚型相对应的特定子分类器，通过十倍交叉验证，安东梅教授及其研究团队发现每个SuStaIn亚型的每个子分类器都对手术预后有良好预测性能，总体准确性(71.72%)、特异性(81.03%)和敏感性(47.87%)。对比研究发现将SuStaIn结果纳入预测模型的预测效能显著高于仅依据临床特征和单一影像学指标构建的预后模型。提示这种精准的分类方法有助于为患者提供更为个性化的治疗计划，从而优化治疗效果。

3、研究意义和感悟

该研究采用数据驱动的疾病进展模型揭示了颞叶癫痫病理生理进展中存在表型异质性，揭示了颞叶癫痫中脑萎缩的三种不同病理生理轨迹，并确定了四种具有不同神经解剖学特征的生物学亚型。不同亚型在神经解剖特征、临床特征和长期治疗结果（包括外科手术和药物治疗）方面表现出差异，突出了疾病的异质性及其对手术预后的影响。这种基于成像的分类法为颞叶癫痫的潜在生物学机制提供了新的见解，对个性化治疗方法和预后评估具有重要意义

4、周东教授点评

四川大学华西医院安东梅教授研究团队长期致力于颞叶癫痫的多模态影像学研究工作，建立了高质量的大样本颞叶癫痫队列，并进行了长期随访，为高质量的科学研究提供了坚实的数据基础。安东梅教授与复旦大学蒋宇超博士组建医工交叉团队，将临床需求转化为科学问题，并借助于人工智能分析技术解决问题。该研究采用一种基于时空概念的新型脑疾病进展模型分析技术，在“时间”和“空间”两个层面解析颞叶癫痫的空间起源和时间进展轨迹，并成功识别了4种癫痫脑亚型，建立了个体化的颞叶癫痫手术预后预测模型。该研究方法在癫痫领域的应用极具创新性，为颞叶癫痫的潜在生物学机制提供了新的视角，研究结果具有较高的临床应用价值。该研究展示了人工智能技术在神经科学领域的应用潜力，利用优化的人工智能算法模型，构建疾病的早期预警、疾病分类、疾病预测和疗效预测模型，将临床指标和定量神经生物学指标结合，实现神经系统疾病的个体化诊疗及人工智能辅助的诊疗模式也是未来的重要发展方向。

安东梅 教授

四川大学华西医院

四川大学华西医院神经内科，副教授，博士研究生导师。现任中华医学会神经病学分会神经调控协作组委员、中国抗癫痫协会谭基金癫痫术前评估与手术技术专委会副主任委员、中国抗癫痫协会SEEG与脑定位专业委员会委员、四川省抗癫痫协会脑电图分会副主任委员。

长期致力于癫痫的多模态影响学研究及难治性癫痫的术前评估。主持国家自然科学基金青年基金一项、面上项目三项、四川省科技厅国际合作项目一项、四川省科技厅重点研发项目一项、中国博士后基金面上项目一项、中国博士后基金特别资助项目一项。以第一作者或通讯作者身份在Nature communications，Epilepsia等杂志发表学术论文20+篇。

周东 教授

四川大学华西医院

现任中国抗癫痫协会会长、中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组长、中国医师协会神经调控专业委员会副主委、国际抗癫痫联盟（ILAE）功能/分离性发作工作组委员、ILAE发作分类更新工作组委员、ILAE急性症状性癫痫工作组委员、ILAE出版理事会中文翻译工作组组长。任ILAE官方杂志Epilepsia Open常务副主编、《癫痫杂志》主编、Epilepsy Research、Seizure、European journal of neurology编委等职务。主持多项国家自然科学基金，累计发表论文300余篇，其中SCI论文200余篇。

撰稿｜安东梅

编辑｜易飞扬

审核｜于丽水