肝硬化静脉曲张内镜治疗术后迅速进展的急性症状性门静脉系血栓

前言

“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

门静脉系统血栓（PVST）包括门静脉血栓（PVT）、肠系膜上静脉（SMV）血栓和脾静脉血栓，是肝硬化的常见并发症（Qi X. Adv Exp Med Biol. 2017; 906:229–39），患病率约11.18%~16.91%，发病率约8.16%~12.92%（Pan J, et al. Eur J Intern Med. 2022; 104:21–32）。尽管肝硬化PVST患者多无临床症状，甚至血栓为一过性存在（Qi X, et al. BMC Med. 2018; 16:83），但部分患者可能因肠道缺血出现急性腹痛，甚至肠坏死。

PVST的发生与多种因素有关，常见的局部危险因素包括脾切除、脾动脉栓塞和腹部手术（Wu Y, et al. Adv Ther. 2021; 38:1904–30）。内镜下食管胃底静脉曲张治疗术（EVT）是否为PVST的危险因素仍存在争议。Politoske等认为PVST的发生率在EVT后肝硬化门脉高压患者及整体人群中相似（Politoske D, et al. Dig Dis Sci. 1996; 41:185–90），而其他研究支持EVT是肝硬化患者发生PVST的潜在危险因素（Wang L, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021; 32:125–31; Wang L, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2022; 15:17562848221087536）。

目前指南共识推荐抗凝治疗急性PVST（Hepatobiliary Disease Study Group. J Dig Dis. 2021; 22:176–86）。但对于合并急性静脉曲张破裂出血或高出血风险的肝硬化患者，抗凝常被推迟或规避（Qi X, et al. Eur J Intern Med. 2015; 26:23–9）。我们团队的Wang在Frontiers in Medicine杂志于2024年4月正式发表了一篇题为《肝硬化静脉曲张内镜治疗术后迅速进展的急性症状性门静脉系血栓》的文章，报道了一例肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者，EVT后迅速发生了急性症状性PVST，低分子量肝素抗凝治疗后血管再通。

1. 病例诊治经过

患者为63岁男性，因“呕血、黑便4天”于2020年11月23日入院。入院时患者无腹痛、腹胀及发热等症状。既往史：患者于2006年诊断为酒精性肝硬化，2012年起多次因食管胃底静脉曲张破裂出血接受EVT；2013年确诊为肝细胞癌（HCC），并多次接受肝动脉化疗栓塞术（TACE）。入院前，2020年11月7日增强CT显示门静脉主干部分血栓形成（图1A）。

入院后，11月27日行食管静脉曲张套扎术+胃底静脉曲张组织胶注射术，术后当天患者一般情况稳定。11月29日患者突发持续性剧烈腹痛，伴低热（37.5℃），急查化验提示D-二聚体升至17.06 mg/L（表1）。急诊CT血管造影显示门静脉及肠系膜上静脉广泛性血栓形成（图1B）。在确认无活动性出血后，立即给予皮下注射低分子量肝素 5000 IU bid抗凝治疗。

表1. 患者住院期间化验结果

（表格源于文献）

2021年1月19日复查增强CT显示SMV血栓完全再通，门静脉主干部分血栓（图1C）。低分子量肝素持续使用6个月后改为口服利伐沙班20 mg qd继续抗凝治疗。此后，直至2023年8月，患者仅再发1次消化道出血（黑便1次），消化道出血的发生频率远低于抗凝前8年内的11次。随访至2023年12月，患者病情稳定。

图1. 2021年1月19日复查增强CT

（图片源自文献）

2.病例思考

血栓形成的病理机制主要基于经典的Virchow三要素：血流速度减慢、血管内皮损伤和血液高凝状态（Intagliata N, et al. Gastroenterology. 2019; 156:1582–99.e81）。在肝硬化患者中，门静脉压力升高导致血流速度减慢，可能是PVST发生的主要危险因素（Turon F, et al. J Hepatol. 2021; 75:1367–76）；而随着肝功能恶化，PVST的发病率也显著增加（Xu S, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021; 33:e423–30）。本例患者入院前存在无症状性、部分性PVT，但在EVT后仅2天即发生了急性症状性PVST，并延伸至SMV，且患者EVT前后的影像学证据清晰显示了EVT对血栓急性进展的影响（图1）。尽管EVT与PVST的相关性在文献中仍存在争议（Politoske D, et al. Dig Dis Sci. 1996; 41:185–90; Wang L, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021; 32:125–31; Wang L, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2022; 15:17562848221087536），但本病例提示接受EVT治疗的患者应密切筛查PVST。

此外，本例患者PVST的发生可能还涉及其他促进血栓形成的因素，包括HCC病史、TACE治疗及脾动脉栓塞史（Wu Y, et al. Adv Ther. 2021; 38:1904–30）。但这些因素可能与患者入院前已存在部分性PVT相关，而非此次急性SMV血栓。值得注意的是，患者EVT后白细胞和C-反应蛋白水平升高与急性PVST事件同步发生（图2）。这一现象提示“血栓-炎症”也可能是本例患者PVST形成的潜在机制。

图2. 患者EVT后白细胞和C-反应蛋白水平升高与急性PVST事件同步发生

（图片源自文献）

全身炎症激活与肝硬化有关，并增加了患者发生PVST的风险（Blanc V, et al. J Clin Invest. 2021; 131:e138699; Seki E, et al. Hepatology. 2015; 61:1066–79）。既往研究表明，C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、降钙素原、白细胞介素-6等炎症标志物与肝硬化患者PVST呈正相关（Nery F, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021; 33:e108–13; Huang X, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020; 32:401–5）。另一方面，血栓形成也通过内皮细胞、白细胞和血小板的介导加剧炎症反应（Pilard M, et al. Front Cardiovasc Med. 2022; 9:864735）。PVST直接阻塞门静脉管腔，减缓血流速度，并增加肠道菌群移位机会，从而加重全身炎症（Giannini E, et al. Hepatology. 2016; 63:342– 3）。

尽管局部炎症作为血栓形成的危险因素已广为人知（Nery F, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021; 33:e108–13），但本例患者在急性PVST发生前并无任何炎症相关的临床表现。相反，发热出现于PVST确诊后，提示肠道局部淤血诱发炎症反应。经抗凝治疗后，患者体温在未使用抗炎药物情况下逐渐恢复正常。因此，本例患者的炎症应视为急性PVST事件的伴随现象，而非其危险因素。

癌症本身也可导致患者高凝状态，使PVST发生率升高（Connolly G, et al. Thromb Res. 2008; 122:299–306）。在HCC患者中，PVST的形成可能与肿瘤直接压迫、继发缺氧及循环肿瘤细胞等多种因素相关（Li Z, et al. J Cell Mol Med. 2023; 27:2103–11）。此外，肿瘤通过释放肿瘤坏死因子-α等炎症因子使患者处于高凝状态（Connolly G, et al. Thromb Res. 2008; 122:299–306; Zanetto A, et al. Cancers （Basel）. 2018; 10:450）。

值得一提的是，D-二聚体对PVST发展的影响也不容忽视。入院时患者D-二聚体水平仅有轻度升高，EVT后显著升高（图2），其变化趋势与PVST进展呈正相关。这与既往荟萃分析研究结果一致，即D-二聚体可作为肝硬化PVST的预测指标，且术后D-二聚体水平较非术前对PVST发生更具意义（Dai J, et al. Saudi J Gastroenterol. 2015; 21:165–74）。这提示监测EVT或外科手术后D-二聚体水平对早期发现PVST至关重要。

抗凝被推荐为急性症状性PVST的首选治疗方案（Hepatobiliary Disease Study Group. J Dig Dis. 2021; 22:176–86）。既往荟萃分析结果显示，肝硬化合并PVST患者抗凝后整体出血事件、上消化道出血和大出血的发生率分别为10.3%、3.2%和2.8%（Wang L, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021; 32:125–31）。尽管本例患者近期有静脉曲张破裂出血的病史，这可能增加抗凝治疗后出血的风险，但由于PVST导致持续性腹痛甚至可能进展为肠坏死，立即启动抗凝治疗以促进血管再通是非常必要的。最终经抗凝治疗后，患者成功实现症状缓解和SMV再通且未发生出血事件，这一结果证实了肝硬化患者止血成功后给予早期抗凝是安全有效的。

对本例患者长期随访的结果显示，抗凝治疗显著降低了出血事件的发生频率：在抗凝治疗前的8年期间，患者共发生了11次静脉曲张破裂出血，而在抗凝治疗后的3年期间，仅发生了1次再出血（仅黑便）。这一发现与既往荟萃分析结果一致，抗凝治疗可能通过改善微血栓形成和降低门静脉压力，从而减少静脉曲张破裂出血（Wang L, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021; 32:125–31）。

本病例强调了肝硬化患者EVT后筛查PVST的重要性，并支持高出血风险患者的抗凝治疗是安全有效的，但需更多队列研究验证该结论。

项目（一）肝硬化门静脉血栓患病率的多中心回顾性研究单位招募

门静脉血栓（PVT），尤其是完全阻塞性PVT，可增加肝硬化患者门静脉压力，进而增加腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险。当前，妥善处理肝硬化门静脉血栓仍是棘手的临床问题。另外，肝硬化PVT的患病率也尚不明确，国内更是缺乏大型流行病学研究阐明这一问题。为此，北部战区总医院消化内科牵头开展了一项全国多中心回顾性研究，基于增强CT检查结果以明确肝硬化患者PVT的患病率，并进一步回顾性分析相关危险因素。现诚挚邀请消化科、肝病科、感染科和放射科等相关专业医生参与。

项目（二）内镜时机对肝硬化伴急性静脉曲张出血患者预后影响的多中心随机对照试验研究单位招募

肝硬化患者中，急性静脉曲张出血发病率为25%-40%，6周死亡率为10%-20%。内镜检查属于有创操作，且内镜下静脉曲张治疗对操作者的技术要求高。尽管内镜检查是肝硬化伴急性静脉曲张出血的重要选择，但内镜时机对肝硬化急性静脉曲张出血患者结局的影响仍存在争议。为此，北部战区总医院消化内科牵头开展了一项国际多中心随机对照试验，现诚挚邀请具备内镜下食管胃静脉曲张出血治疗条件的相关科室医生参与。

若您对以上任一研究项目感兴趣，可与我们联系，以获得更详细的研究信息。

译文作者

王然，北部战区总医院消化内科，主治医师，硕士研究生；辽宁省免疫学会肝脏与免疫分会委员；辽宁省红十字基金会第一届消化疾病专家委员会委员。以第一作者及共同第一作者发表SCI论文20余篇；主编英文专著1部，参编4部；获2021年辽宁省自然科学学术成果奖 二等奖。

《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审

祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学及辽宁中医药大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师，北部战区总医院博士后科研工作站博士后合作导师。中国科协十大代表、辽宁科协十大常委。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十二届委员会青年学组副组长、肝胆疾病学组委员、消化血管病协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任BMC Gastroenterology杂志Senior Editorial Board Member、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Journal of Clinical and Translational Hepatology杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。入选2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才、爱思唯尔2021及2022中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度“兴辽英才计划”青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为51。