全球首个异种器官移植临床试验获批

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个异种器官移植临床试验。美国联合医疗公司和eGenesis公司获准开展猪-人异种肾脏移植临床试验，以评估经过基因改造的猪肾脏移植到人体后的安全性和有效性。这也是全球首次正式在政府层面批准异种器官移植的临床试验，有望开启异种器官移植临床应用的新纪元。

托瓦娜·鲁尼（中）成为异种器官移植存活时间最长的人。（资料图）

据国际著名科学期刊《自然》和联合医疗公司网站消息，联合医疗公司采用的猪肾脏来自于一种 10 基因经过修饰的基因工程猪，其中包括6个人类基因的转入，以将猪细胞“伪装”成人类细胞，同时还删除了4个猪基因，3个猪基因删除后减少了猪源细胞的特有标识，与人类基因转入一样都是为了降低人体免疫系统对猪器官的免疫排斥反应，另外1个基因删除后可抑制猪器官移植到人体后继续生长。

联合医疗公司拟于2025年中期开展这项临床试验。最开始只招募6名患者参加，这些受试患者需要满足三个主要条件：一是患有终末期肾病，二是因医疗原因不适合接受常规肾移植或在未来五年内不太可能接受肾移植且可能在等待中死亡，三是年龄在 55-70 岁之间。本次临床试验的疗效将主要通过受试患者（包括移植的猪肾脏）在手术中存活数量以及存活时间长短来评估，移植的猪肾脏过滤血液能力以及患者的生活质量变化也是重要评估内容。

完成基因工程猪肾脏移植手术之后，患者需要接受约六个月的密切监测，以观察是否会严重不良反应、传染病以及肾脏损伤等情况，患者还将接受终身随访。如果前面六名患者的临床试验进展顺利，FDA相关监测委员会将在审查这些临床试验的安全性和有效性数据之后，决定是否将临床试验规模进一步扩大，达到50人。

eGenesis公司供移植的猪器官则是一种69个基因经修饰的基因工程猪，包括三类基因修饰，第一类是删除了三种猪源抗原基因，以防止超急性免疫排斥反应，第二类是7种人类基因转入，以调节免疫应答、减轻炎症、改善凝血相容性和调节补体激活，第三类是额外删除了 59 个猪内源性逆转录病毒的基因位点，其目的是防止这些猪内源性逆转录病毒基因转移到人类细胞，造成不可预期的安全风险。

其实，这些内源性逆转录病毒的基因早在猪物种形成之前就已存在于猪基因组中，是病毒感染猪的祖先之后残留在猪基因组中的，基本没有致病风险，发生不同物种间转移概率非常低，但是为了防患于未然，eGenesis公司的创始人哈佛大学著名生物学家乔治·丘奇（George Church）教授和他的博士生杨璐菡博士利用基因编辑技术对猪内源性逆转录病毒基因全部删除，培育出69基因修饰猪，这也成为该公司的核心竞争力之一。2024年9月，eGenesis公司获得1.91亿美元的D轮融资，主要用于后续基因编辑猪肾脏移植临床试验。目前，eGenesis公司已累计获得超过4.5亿美元融资。

eGenesis公司计划先针对三名患有肾衰竭、五年内不可能接受人体器官移植的患者进行临床试验，在第一位和第二位患者之间将有六个月的间隔期，之后再等待三个月，直到第三位患者。

器官移植供体短缺是全球性医疗难题。据美国器官供体官方网站数据显示，目前约有10.3万人正在该网站注册等待器官移植，其中近9成的人需要肾脏移植，但是每年约有超过6000名患者因为等不到器官而死亡。2023年，美国共进行了4.6万次以上的器官移植手术，其中2.7万次以上是肾脏移植。另有数据显示，约有80万美国人和数百万全球人口患有终末期肾病或肾衰竭，都是潜在的肾脏器官移植需求方，表明肾脏短缺更加严重。器官供体主要依靠志愿者捐献，但是自愿捐献器官率偏低、器官难以配型等问题导致器官供体数量严重不足，基因修饰猪则被认为是解决器官短缺的重要选择。

其实，早在20世纪初就有人尝试将猪的肾脏移植给肾功能障碍人类患者，之后断断续续有医生尝试将动物的肾脏移植给人类，但是效果均不理想，患者大多都在移植几天甚至几个小时内死亡。这是因为人体免疫系统会对移植的动物组织器官产生严重的排斥反应，使得动物器官难以在患者体内存活。

随着基因编辑等基因修饰技术的发展，科学家通过敲除猪细胞抗原相关基因并转入人类免疫相关基因，试图帮助将猪组织器官“伪装”成人类组织器官，以躲避人体免疫系统的追杀，不断培育出可消除或降低免疫排斥反应的基因修饰猪，使得异种器官移植临床应用迎来新的转机。近年来，以同情用药形式批准的基因修饰猪异种器官移植临床试验步伐明显加快。

在开展多例脑死亡患者的异种器官移植手术之后，2022年1月和2023年9月，美国马里兰大学医学中心外科医生成功将联合医疗公司生产的基因修饰猪心脏移植到两位晚期心脏病患者体内，刚开始患者情况良好，不过两位患者存活期刚刚或不到2个月。后来研究人员在《柳叶刀》《自然医学》杂志上发表的临床案例分析论文显示，两位患者死亡原因可能与抗体介导免疫排斥反应、抗排斥药物注射引发的副作用等因素有关，未检测到猪心脏的猪源病毒外溢到人体组织中。

自2024年3月开始，美国医生已相继开展了四例基因修饰猪肾脏活体异种移植手术，患者术后临床表现越来越好。其中首例基因修饰猪肾脏活体异种移植手术由美国麻省总医院2024年3月完成，猪肾脏供体来自eGenesis公司，患者是62岁的理查德·斯莱曼 （Richard Slayman）。斯莱曼在经历同种肾脏移植衰竭、不适合进行人体器官移植之后，接受了猪肾脏移植手术，术后2个月去世。医生初步判断斯莱曼死亡是因为意外心脏病发作，并非由移植引起，更详细的原因有待进一步分析结果的公布。

第二例猪肾脏供体也是来自eGenesis公司。54岁的女性患者丽莎·皮萨诺（Lisa Pisano）罹患糖尿病、心脏病和终末期肾衰竭等疾病，无法接受常规器官移植，她在2024年4月12日接受了猪肾脏移植后，5月29日因猪肾脏供血不足衰竭，医生不得不摘取其体内的猪肾脏，1个多月后死亡。值得一提的是，皮萨诺是全球首位接受器官移植的心脏机械泵携带者，而且她在接受猪肾脏移植的同时还接受了猪胸腺移植。

前两例猪心脏异种移植和前两例猪肾脏异种移植均未取得理想疗效，但是第三例基因编辑猪肾脏移植迎来了重要转机。2024年11月25日，53岁的托瓦娜·鲁尼（Towana Looney）在纽约大学朗根健康中心接受了猪肾脏移植手术，于12月6日出院，无需透析，至今已存活超过70天，打破之前的基因修饰猪异种器官移植存活纪录。1999年，鲁尼向她的母亲捐赠了一个肾脏，但几年后，由于妊娠并发症导致严重的高血压，进而导致肾功能衰竭。2016年鲁尼开始透析，次年进入美国肾脏移植等待名单中，尽管她作为器官捐献者拥有优先移植级别，但是由于自身健康原因，鲁尼经过近八年等待也没有找到合适的人类肾脏供体。在经过联合治疗公司的10基因修饰猪肾脏移植之后，目前鲁尼状态良好，正在位于阿拉巴马州的家中接受移植后的护理和监测。

2025年2月7日，eGenesis公司宣布最新一例猪肾脏移植患者手术一周后顺利出院，两年多来首次摆脱透析。66岁的蒂姆·安德鲁斯（Tim Andrews）是正式纳入eGenesis公司猪肾脏移植临床试验的三位终末期肾病患者之一，此前已经历了两年多的透析治疗。由于年龄和身体等原因，医生评估他在未来五年能接受人类肾脏移植手术的概率只有9%，但是在等待器官期间死亡或被从器官移植等待名单中除名的概率接近50%。2025年1月25日，安德鲁斯在麻省总医院接受了猪肾脏移植手术，2月1日出院，目前正处于密切健康监测中。

由于器官移植供体缺口更大，中国相关医疗机构和企业也在积极推动我国异种器官移植的临床试验，走在最前面的是空军军医大学西京医院和成都中科奥格生物科技有限公司等单位。

2025年1月7日，由中国科学院窦科峰院士领衔肝胆外科及西京医院十余个学科专家团队合作，成功将基因编辑猪的肝脏原位植入到脑死亡患者体内，在国际上首次实现基因编辑猪肝脏对人体肝脏完全替代。早在2024年3月，西京医院窦科峰院士领导的医生专家团队首次将基因编辑猪肝脏异位移植到一名50岁的脑死亡男性体内，证明猪肝脏可发挥分泌胆汁等正常功能。

经过十多年系列研究，空军军医大学西京医院已陆续完成肝、肾、心等多种类型异种器官移植，以及皮肤、神经、角膜等多种类型异种组织移植，完成从猪-猴、猪-脑死亡人类等不同阶段的临床前或亚临床异种移植手术，为异种器官移植的临床试验奠定了坚实基础。

成都中科奥格生物科技有限公司则是基因编辑猪器官的主要提供商，该公司已建立了商业化基因编辑猪生产和猪器官制备体系，西京医院的亚临床试验的猪肝脏供体均来自该公司的6基因编辑猪。此外，该公司还与其他国内医疗机构合作开展了多例猪肾脏到脑死亡人类受体的异种移植手术。

中国猪器官异种移植临床试验何时开始呢？成都中科奥格生物科技有限公司创始人潘登科博士在接受媒体采访时表示，最快可能在2027年，预计2025年向中国相关部门提交相关临床试验申请。不过，随着美国异种器官移植临床试验的正式获批，中国等国家的临床试验审批过程有可能加快。正如eGenesis公司创始人杨璐菡博士接受《自然》网站采访时所说的，FDA批准异种器官移植临床试验是该领域的一个突破，将鼓励欧洲和中国的相应监管机构考虑类似试验。

南方周末特约撰稿 汤波

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