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我们的大脑中有数十亿的神经元在高速运转，神经元的活动不可避免地会产生代谢废物，并且为了防止环境损伤和自身免疫，脑实质还受到血脑屏障的保护，血脑屏障缺乏典型的淋巴血管系统，这些适应进化方面的特点带来了一个问题：如何将废物从相对封闭的大脑中排出去？

后来，科学家们发现了胶状淋巴系统[1,2]，脑脊液沿围绕动脉的血管周围空间搏动，通过星形胶质细胞上的水通道蛋白-4通道注入脑实质中，并将代谢废物排入静脉周围通路[3]。不过，高阻力实质（神经元、胶质细胞和周围间质空间共同组成约95%的大脑体积）的液体灌注在很大程度上仍然是个谜。

在今天的《自然》杂志上，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队发表了最新研究[4]，他们发现，神经元是大脑清除废物的主要组织者，神经元协调产生大振幅、有节律的、自我延续的离子波，推动脑脊液注入致密的脑组织，对组织进行清洗。

这一研究结果为宏观脑电波的功能引入了新的理论框架，研究人员指出，围绕这一过程，我们或许能够为延缓，甚至预防神经退行性疾病提供新的可能，因为它们都有类似的机制——代谢废物和病理蛋白在大脑中堆积导致神经退行性病变。

研究人员对小鼠进行了体内细胞电生理学记录，同时使用脑电图和肌电图监测脑状态，他们放置的电极位于神经元外的间质，这样记录的场电位反映了间质液中的离子动力学，通常它们被用来推断局部神经活动，但研究人员关注的并不是神经活动与认知表现之间的关系，而是神经活动如何调节大脑间质液动力学。

通过麻醉，研究人员让小鼠进入与自然睡眠相当的状态。在清醒状态下，小鼠的脑电图显示不规则的快速振荡和小的波动，同时记录的海马背腹轴的间质液离子动力学也显示出轻微波动，而麻醉后，顶叶和额叶脑电图记录的δ波强烈增强，与高频离子波（10-50 Hz）交替的大振幅慢波震荡开始主导海马的场电位记录。

清醒、麻醉和麻醉+抑制神经元活性药物处理的小鼠的心电图、肌电图和离子波

两种不同的节律紧密耦合在一起，一个势能更大，一个动能更强，这种结构良好的离子动力学产生了强烈的波能，可以促进小分子和肽在间质内的运动。

这些场电位动力学是由神经元驱动的，利用靶向性药物沉默了单侧海马的神经元活性后，脑脊液向该侧海马的灌注同时受到抑制，而对侧海马是完全正常的。这意味着，模拟睡眠条件下，有节律的神经元活动是脑脊液灌注的先决条件。

接下来，研究人员在真正的自然睡眠状态的小鼠中复刻了麻醉状态中的实验结果，小鼠睡着后，神经元活动也发生了相应的变化，经由离子波促进了脑脊液至间质液的灌注，抑制神经元活动，则显著减弱了这种灌注。研究人员还通过MRI影像学结果验证了这一现象。

药物抑制（PSAM）后，灌注显著减少

证明了神经元活动促进脑脊液灌注后，研究人员想，还有另一半呢，代谢废物的外排是不是也受到神经元活动的调节？于是他们“故技重施”，再次通过药物在物质外排阶段抑制了单侧海马的神经元活动，两个半球在外排阶段前积累的分子数量相当，外排阶段后，被抑制的一侧海马中剩余的分子明显多于对侧。

毫无疑问，神经元活动是两手抓，不仅调节脑脊液进入脑实质，还调节代谢废物的外排。

最后，研究人员利用新开发的经颅无创光遗传学工具，模拟出了麻醉和自然状态的非快速眼动睡眠期间的大振幅慢波震荡，和快速眼动睡眠期间有节律的θ波，在间质制造了合成的离子波，显著增强了脑脊液至间质液的灌注。这意味着，我们是可以“人工”增强大脑物质清除的。

总之，这项研究确定了神经元是大脑物质清除的重要驱动因素，提供了一条新的途径，研究神经回路在睡眠的进化过程中是如何被大脑自我清洁的需求所塑造的。

研究团队表示，接下来他们感兴趣的研究方向在于，为什么神经元在睡眠期间会以不同的节律产生离子波，以及大脑的哪些区域最容易受到废物堆积的影响。

参考文献：

[1] Iliff J J, Wang M, Liao Y, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β[J]. Science translational medicine, 2012, 4(147): 147ra111-147ra111.

[2] Xie L, Kang H, Xu Q, et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain[J]. science, 2013, 342(6156): 373-377.

[3] Hablitz L M, Nedergaard M. The glymphatic system[J]. Current Biology, 2021, 31(20): R1371-R1375.

[4] Jiang-Xie, LF., Drieu, A., Bhasiin, K. et al. Neuronal dynamics direct cerebrospinal fluid perfusion and brain clearance. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07108-6

本文作者丨应雨妍