访谈嘉宾：张磊教授中国医学科学院血液病医院党委副书记

出血性疾病是一类由于止血机制异常所致的疾病统称。临床上，出血性疾病大体可以分为因凝血因子异常导致的疾病，和由血小板异常导致的疾病两类。

在血液系统疾病中，出血性疾病并不算“主流”，但患者数量却很多，与各种其他疾病领域几乎都有交集。无论是手术还是肿瘤，患者都有可能发生出血性疾病，影响治疗效果甚至是危及生命。

中国医学科学院血液病医院党委副书记张磊教授常年深耕出血性疾病领域，从2000年考入血液病医院读研究生起，已经专注于出血性疾病研究20余年。

他回忆，20年前，中国的出血性疾病可谓“缺医少药”。看到大量患者遭受病痛的折磨，有些患者长期面临出血风险，还有一些因为大出血治疗不及时，导致死亡，张磊便立志从事出血性疾病的研究，“要为患者多做一点自己力所能及的贡献。”他说。

01不可能变为可能，患者重获新生

给血友病患者截肢，无异于在钢丝上跳舞，但张磊做到了！

一位车祸导致腿部受伤的血友病患者，因缺乏凝血因子而出血不止，导致大腿根部出现血友病假性肿瘤，这是罕见、严重的并发症。

患者辗转多地后，选择来到中国医学科学院血液病医院，找到张磊时情况已十分严重，由于血肿长时间对骨质侵蚀性破坏，假性肿瘤已经溃烂，患者面临必须尽快进行截肢手术，否则将会出现生命危险。凝血因子治疗正是张磊近年来一直研究的方向之一，当时医院正在开展相关临床研究。患者入组后，用上凝血因子，才得以安全切除肿瘤并实施了截肢手术，最终顺利保住了生命，实实在在获得了一次重生的机会。

张磊介绍，无论是血小板还是凝血因子减少，都会导致患者严重出血，在临床上比较常见。以前血小板减少患者的治疗，基本只有激素和丙种球蛋白两种药物，而凝血因子缺乏的患者主要靠输入血浆获得凝血因子，但血源性凝血因子和重组凝血因子都非常匮乏。

2000年左右，张磊便对全国的1000多例患者进行过调查，其中一大半患者因为出血导致关节的残疾，更有甚者会因严重出血但没有药物治疗而死亡。

“不光是药品的缺乏，早期患者疾病的诊断也不太明确，给治疗带来很多困难。”张磊说。对此，他和团队开展了一系列基础和临床研究，摸排了中国的出血性疾病流行病学情况，同时改进了疾病的诊疗手段。在其努力之下，国内出血性疾病从诊断到治疗的格局都发生了根本性的改善。

02艺高人胆大，创造多项“第一”

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。血友病患者由于出血不止，需长期输注凝血因子。由于凝血因子在体内有代谢期，需要一周输2~3次，所以大部分的患者是要终身输注、反复输注，这让患者非常痛苦，依从性较差。

“理论上，基因治疗能从根本上治愈疾病，其原理是用正常基因替代有缺陷的基因，从而患者体内可以正确表达凝血因子，就不会再出现出血不止的情况了。”张磊说。

血友病的基因治疗在国际上发展较早，上世纪90年代，基因载体、基因编辑技术开始发展。虽然我国的基因治疗起步也相对较早，但是受限于技术条件，进展相对落后于国际，但近几年来我国基因治疗发展迅速。

2019年11月，张磊教授团队和华东理工大学肖啸教授团队合作，使用自主研发的病毒载体腺相关病毒(AAV)作为基因载体，对血友病B患者进行了基因治疗。

事实上，这一具有开创性研究的过程却并不容易。张磊回忆，因为技术具有一定的超前性，这项试验经过了学术委员会和伦理委员会非常严格的讨论和审核才予以批准，为的就是要保证患者的安全。同时，由于国内患者对基因治疗的认知较少，认可度还不是很高，患者的招募也遇到了很多困难。

但张磊并没有放弃，在克服重重障碍后，试验共纳入了10例血友病B患者，在平均58周随访后，患者的凝血因子水平从治疗前的2%以下提升到平均36.93%，取得了空前的成功，成为亚洲首个取得成功的血友病基因治疗的临床试验，也让中国成为继美国后第二个成功使用基因治疗的国家。该研究在《柳叶刀》子刊上成功发表，并入选了“2022中国十大医学科技新闻”和“2022中国血液学十大进展”。

美国知名基因治疗学者GeorgeLA和SamelsonJonesBJ分别在《柳叶刀-血液病学》(2022)和《分子治疗》杂志(2022)专门进行评述，对这一研究给予高度评价，认为该疗法具“全球通用性”。

如今距这一研究开始已过去5年，对这些患者的随访一直未中断，他们体内的凝血因子水平始终正常，不需要再输注凝血因子。张磊介绍，“在此之前，每位患者每年要在凝血因子上花费二三十万元，目前为止，接受治疗的这些患者其实已为国家节省了上千万元的医保费用。”

这些患者中，有一位特殊的患者，由于其膝关节变形严重，患者本人在基因治疗后提出希望进行全膝关节置换。为了确保手术的成功，张磊教授团队对其进行了全面的评估，制定了全膝关节置换手术方案以及围手术期凝血管理的注意事项。

2022年，在围手术期未接受任何凝血因子Ⅸ药物治疗的情况下，患者成功接受了右膝的全膝关节置换手术，且手术过程中及术后均无过度出血，该病例在世界顶级医学杂志《新英格兰医学》报道，引起医学界高度关注。

这是全球首例血友病患者通过基因治疗，在无凝血因子输注情况下，成功实行膝关节置换的病例，为国际血友病基因治疗领域再添重要的里程碑。

张磊表示，“我们希望通过基因治疗为患者带来终身治愈。国际上知名的学者一致认为，中国的基因治疗已经跟国际的水平相当。而且我们除了研究机制之外，还开发了很多专利，未来可以与合作将其转化成上市的新药，未来随着我们的努力，相信肯定能赶上甚至能超过国际上治疗水平。”

03中国专家+国产新药，中国方案闪耀全球

除凝血因子以外，因血小板异常导致的出血性疾病是张磊团队致力于攻克的另一大方向。

不久前，《新英格兰医学杂志》还刊登了张磊团队的另一项重要研究，其牵头开展的一款抗CD38国产单抗新药在治疗免疫性血小板减少症（ITP）上展现出了比较好的疗效和安全性。这也是《新英格兰医学》首次发表中国原创新药Ⅰ期临床试验结果。

免疫性血小板减少症是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以血小板计数减少和出血风险增加为特征。成人ITP患者一线治疗为糖皮质激素或丙种球蛋白，若反应不佳，二线治疗选择包括rhTPO（重组人血小板生成素）、TPO-RA（血小板生成素受体激动剂)和脾切除术等。

事实上，CD38单抗原本是一款肿瘤药物，开发ITP适应证源自张磊对于ITP机制的深刻理解和对于药物的灵活运用。

而由于ITP患者浆细胞分泌针对自身血小板的抗体，造成血小板被错误清除，CD38单抗也可通过阻断产生自身抗体的浆细胞、可降低血小板自身抗体水平，保护血小板数量稳定。

“临床过程中有一位ITP患者特别难治，各种药物试过后效果都不是很好，我们就考虑这款药可以清除血小板抗体，用药之后患者的血小板确实大幅提升。”张磊说。

在从医的20多年里，张磊也始终坚定地在国产原研新药的研发之路上积极求索。

张磊表示，“到现在这个发展阶段，国产药物实际上并不比国际上的进口药物疗效差，不良反应有可能还更少，希望国内创新药企业多与临床研究者合作，为现有药物开发更多适应证，也希望有越来越多中国原研新药走上国际舞台。未来，相信中国的国产新药一定能够在世界出血性疾病的治疗上大放异彩。”

他认为，这个时代很快就要来到。