·尽管KarXT显示的疗效令人兴奋，但它在现实世界中的表现还有待观察。美国得克萨斯大学西南医学中心的神经科学家卡罗尔·塔明加（CarolTamminga）说，在临床试验中，参与者通常在医院中接受严格监控，而在日常生活中，患者所面临的环境复杂多变，可能影响药物的效果和依从性。

当地时间2024年11月21日，据《自然》（Nature）杂志报道，制药公司正在进行一项人体试验，以测试精神分裂症新药KarXT是否也可以帮助治疗与阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）相关的精神病，并调查该药物是否可能有益于双相情感障碍患者。

KarXT最早由美国生物技术公司KarunaTherapeutics开发。2021年，再鼎医药（上海）有限公司（再鼎医药，09688.HK，ZLAB.US）从Karuna获得KarXT在大中华区开发、生产和商业化的权利。再鼎医药有望于2024年到2025年上半年获得研究的关键数据，并在中国内地提交KarXT用于精神分裂症的新药上市申请。2023年12月，跨国药企百时美施贵宝（BMY.US）宣布以总价140亿美元现金收购Karuna。

KarXT是几十年来第一种具有创新作用机制的精神分裂症药物，2024年9月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，被誉为精神药理学领域的“游戏变革者”。过去，精神分裂症药物的作用方式基本是一致的：它们减弱多巴胺的活性来发挥作用，而KarXT靶向毒蕈碱受体（MuscarinicReceptors），主要作用于M1和M4两种受体。动物研究表明，M4受体与抗精神病作用最密切相关，而M1受体与认知有关。

阿尔茨海默病是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经退行性疾病，最显著的临床表现是认知功能减退。据美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer’sAssociation）数据，全球约有5500万人患有阿尔茨海默病和其他痴呆症。临床上除认知功能障碍外，患者还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状，这些症状严重影响患者和看护人员的生活质量，并可能加速患者的认知功能减退。目前针对阿尔茨海默病伴随的精神症状，并没有特别的治疗方法。

KarXT的活性成分是占诺美林（Xanomeline），这种化合物在20世纪90年代被开发出来，并被证明可以减轻阿尔茨海默病患者的精神病症状。但是，在临床试验中，许多使用该药物的参与者因恶心、呕吐和其他副作用而停止服用。于是该药物与当时正在开发的其他相同作用机制药物一起被搁置。“几乎每个人都认为毒蕈碱激动剂可能是一项不可能完成的壮举。”美国范德比尔特大学（VanderbiltUniversity）的药理学家杰弗里·康恩（JeffreyConn）说。

从作用机制上说，毒蕈碱受体存在于整个大脑和身体中，因此靶向该受体的药物可以产生广泛的影响。2009年，美国的KarunaTherapeutics将占诺美林与另一种化合物trospium联合使用，trospium可阻断毒蕈碱受体，但不能进入大脑，从而防止体内出现不必要的副作用。这种组合被称为“KarXT”。在临床试验中，服用联合药物的精神分裂症患者获得了抗精神病和认知益处，副作用比单独使用沙诺美林更轻。

毒蕈碱受体的不同亚型在结构上具有高度相似性，选择性靶向某一特定亚型仍是药物开发中的一大挑战。为了克服这一难题，研究人员开始探索变构调节剂（AllostericModulators），这些调节剂能够与受体的非经典结合位点结合，改变受体的功能状态，从而实现更高的靶向选择性。跨国药企艾伯维（ABBV.US）的Emraclidine就是一种靶向M4受体的变构调节剂，原本被认为是毒蕈碱受体药物中最有前景的一种，但在最近的Ⅱ期临床试验中未能显示出优于安慰剂的效果，这为该类药物的开发带来了挑战。

此前KarXT阿尔茨海默病相关精神症状的Ⅱ期临床试验显示，KarXT在认知改善方面的效果显著，相较于安慰剂组，认知评分提高了约15%。此外，该研究还发现，KarXT在减轻精神行为症状（如妄想和激越）方面的改善率达到了25%。

更为重要的是，在Ⅲ期试验中，超过70%的阿尔茨海默病患者报告KarXT治疗显著改善了情绪状态和焦虑症状，这些结果表明KarXT在整体上提高了患者的生活质量。基于这些积极的结果，研究人员还在探索通过联合用药的方式进一步提高疗效。例如，结合其他靶向淀粉样蛋白（Amyloid-beta）或Tau蛋白的药物，KarXT可能在阿尔茨海默病的综合治疗中发挥更大作用。

尽管KarXT显示的疗效令人兴奋，但它在现实世界中的表现还有待观察。美国得克萨斯大学西南医学中心（UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter）的神经科学家卡罗尔·塔明加（CarolTamminga）说，在临床试验中，参与者通常在医院中接受严格监控，而在日常生活中，患者所面临的环境复杂多变，可能影响药物的效果和依从性。

2024年10月，BMS发布了两项为期一年的后续研究结果，研究对象为在门诊环境中接受KarXT治疗的精神分裂症患者。尽管在这一年中患者症状持续改善，但仍有11%至18%的患者因副作用（如口干、便秘和轻度恶心）停止了药物治疗。这些副作用与其他毒蕈碱类药物相似，因此如何减轻这些副作用以提高患者的依从性仍是一个重要的挑战。

为了提高患者的依从性，研究人员正在研究如何优化给药方式。例如，长效注射剂型的开发能够减少患者每日服药的需求。此外，结合认知行为疗法（CognitiveBehavioralTherapy,CBT）等心理治疗方法，也被认为可以帮助患者更好地应对药物副作用，改善整体治疗效果。

另外，研究人员还在探索个性化医疗的可能性，即根据患者的基因型、病程特点及其他生物标志物（Biomarkers）来调整药物剂量和治疗方案。这种个性化的治疗方法不仅可以提高疗效，还能最大程度减少副作用，从而提高患者的依从性和生活质量。

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00155-8