大月氏和乌孙曾是相邻的两个游牧部族，起初，乌孙与月氏都生活在河西地区，大致以今张掖之山丹县为界，西为乌孙，东为月氏。后来月氏逐渐强大，在秦始皇病死前后，月氏攻灭了乌孙，乌孙首领难兜靡被杀，乌孙国灭，部分乌孙人逃到匈奴统治地区。据《汉书·张骞传》记载“乌孙本与大月氏俱在祁连、敦煌间、小国也。大月氏攻杀难兜靡，夺其地，人民亡走匈奴”。
难兜靡之子猎骄靡长大后，在匈奴的帮助下，率领乌孙部众西迁至伊犁河和伊塞克湖一带复国。之后，大约在公元前130年左右，匈奴支持乌孙攻击大月氏，大月氏战败被迫再次西迁，到达了巴克特里亚的地域（今阿富汗北部）。
大月氏西迁后，建立了贵霜帝国，逐渐发展壮大。而乌孙在西域也不断发展，成为汉代西域36国中的第一大国，势力强盛时户12万，口63万，士兵188800人。但随着历史的发展，它们的实力和地位都发生着变化，后期两者之间的直接冲突和联系相对减少。
大月氏被认为是现代乌兹别克斯坦的主要族源之一，而乌孙则是中国新疆古代历史上的重要游牧民族，其活动范围大致在今天的新疆伊犁河流域一带。
