编者按：2型糖尿病（T2DM)的血糖管理是一个漫长并持续终身的过程，在此过程中，起始治疗的时机，中间方案的调整及药物的有效性、安全性及便利性共同决定了T2DM血糖管理的结果。如何选择合理的胰岛素治疗方案，满足临床治疗实现既要、还要的治疗目标是广大医患共同关注的话题。在近日召开的贵州省研究型医院学会内分泌暨糖尿病分会第一次学术年会期间，多位与会专家就T2DM血糖管理及胰岛素应用展开了精彩阐述。 血糖轨迹之探索——探索2型糖尿病HbA1c轨迹之思考 HbA1c不仅反映治疗情况，还反映疾病的潜在严重程度，在临床上是评估血糖控制状况的“金标准”，也是临床决定是否需要调整治疗的重要依据[1,2]。既往临床医生往往关注单个时间点HbA1c，而目前T2DM的HbA1c随时间变化轨迹，更能直观地反映患者长期以来的血糖变化，呈现出不同轨迹模式。2022年一项英国研究通过聚类分析，将新诊断T2DM患者的HbA1c分为了5种类型（1.最佳控制型；2.早期控制型；3.控制欠佳型；4.控制不佳型；5.失控型），经过长期随访显示，第2、4、5类T2DM的远期糖尿病并发症风险显著增高[3]。无独有偶，在一项新加坡研究中，同样显示亚洲T2DM患者人群中HbA1c轨迹中等水平-升高，高水平-降低，其远期并发症和死亡率风险升高[4]。通过探索HbA1c轨迹，临床医生可以主动识别高风险人群，对其进行个体化管理改善疾病预后）。 那么早期血糖控制对T2DM远期预后是否有重要影响呢？一项韩国纵向观察性队列研究显示，新诊断T2DM患者的HbA1c达标越早，其远期HbA1c达标率越高，且远期微血管并发症越少[5]。2023年新加坡研究显示临床表现为HbA1c先高后低的T2DM患者，即使后期HbA1c下降，其心衰住院风险仍然较高[6]。2022年芬兰研究中，早期高HbA1c患者，其远期并发症风险及死亡率较早期HbA1c控制良好患者显著升高[2]。究其原因，早期高HbA1c患者预后差可能与早期高血糖引起的代谢记忆、胰岛素β细胞功能障碍和功能损伤相关。因此，T2DM早期血糖管理对患者远期血糖控制及预后非常重要。 优化血糖管理的具体着力点在何处呢？目前多项真实世界研究（RWS）证据显示，口服降糖药（OAD)血糖控制不佳的中国T2DM患者起始胰岛素治疗时HbA1c水平＞9%。多个指南均强调当T2DM治疗3~6个月血糖不达标，应及时调整方案。2021年CDS指南直接推荐双胰岛素类似物可作为胰岛素起始治疗方案之一[1]。德谷门冬双胰岛素含70%基础组分德谷胰岛素、30%餐时组分门冬胰岛素，可模拟生理性胰岛素分泌，兼顾空腹及餐后血糖控制。 在BOOST JAPAN研究中，针对既往OAD失效的T2DM患者，起始德谷门冬双胰岛素每日一次治疗较甘精胰岛素HbA1c控制更优，HbA1c安全达标率更高；在基础胰岛素剂量减少30%的情况下，德谷门冬双胰岛素可达到与甘精胰岛素相似的空腹血糖控制，且晚餐后血糖控制更优；在恢复血糖稳态方面，德谷门冬双胰岛素治疗葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR)改善更优，TIR≥5%的患者比例更高。同时，德谷门冬双胰岛素确证性和夜间确证性低血糖时间数量减少[7]。从长期血糖管理成本角度来看，德谷门冬双胰岛素可节约长期总直接医疗成本，性价比更优[8]。 T2DM早期血糖管理至关重要，尽早起始合理的胰岛素治疗，实现HbA1c早期安全达标将对长期疾病管理产生事半功倍的效果。 推陈出新 行稳致远——双胰岛素是预混胰岛素优化治疗的新选择 最新版《中国糖尿病地图》显示中国T2DM患病率在40年间持续增长，但管理现状不佳，治疗率和控制率均不足50%[9]。控制血糖始终是糖尿病综合防治管理中最重要的一环，而胰岛素仍是当前降糖治疗最有效的方案之一。 特别是预混胰岛素因其能够同时控制基础及餐后血糖，方案简便且易操作，是目前中国T2DM患者使用最广泛的胰岛素治疗方案。目前临床使用中虽然存在包括预混人胰岛素、预混胰岛素类似物多个选择，但经过预混胰岛素治疗的T2DM，仍存在空腹血糖及餐后血糖控制不理想的情况，与实现理想的血糖控制差距甚大。究其原因，其与预混胰岛素存在如只含有一种胰岛素、基础组分作用时间较短，不能充分覆盖24小时血糖、存在“肩效应”（基础组分与餐时组分产生的效应叠加）、降糖疗效变异性大、需在注射前摇动混匀等不便相关。克服预混胰岛素的不足，需要进行全方位升级。 德谷门冬双胰岛素含餐时组分和基础组分，两种组分相互独立，保持各自药效学特点。餐时组分门冬胰岛素可迅速起效，控制餐后血糖，低血糖风险小；基础组分德谷胰岛素平稳无峰，控制基础血糖，半衰期达25小时，作用持续时间超过42小时。德谷门冬双胰岛素避免了预混胰岛素的“肩效应”，减少了低血糖风险（图2）。在注射德谷门冬双胰岛素前无需混匀，较预混胰岛素更为方便。在给药时间上，德谷门冬双胰岛素随主餐给药，灵活方便，还可以与餐时胰岛素联用，灵活覆盖多餐餐后血糖。 《基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识》推荐德谷门冬双胰岛素是预混胰岛素的转换治疗选择之一，具体转换方法为：等剂量转换，总剂量不变。如预混胰岛素每日1次等剂量转换为德谷门冬双胰岛素QD，预混胰岛素＞每日一次等剂量转换为德谷门冬双胰岛素BID[10，11]。 多项随机对照研究（RCT）评估了德谷门冬双胰岛素较预混胰岛素的疗效及安全性。在START TWICE DAILY研究中，既往OAD失效未使用过胰岛素的T2DM患者，起始德谷门冬双胰岛素每日两次治疗相比预混胰岛素，在HbA1c降幅相似的情况下，空腹血糖控制更优；确证性低血糖及夜间确证性低血糖显著降低[12]。中国III期注册临床研究BOOST China研究结果显示，经胰岛素治疗控制不佳的中国T2DM患者应用德谷门冬双胰岛素治疗后，与预混胰岛素相比，其HbA1c控制相似，空腹血糖更优；确证性低血糖和夜间确证性低血糖分别降低了43%和47%[13]。多项RWS如日本和土耳其研究显示患者由预混胰岛素转为德谷门冬双胰岛素治疗后早/晚餐前后血糖显著改善、HbA1c显著降低、低血糖事件发生显著减少、患者生活质量显著提高[14,15]。 从预混胰岛素到德谷门冬双胰岛素，糖尿病治疗跨出大大的一步，疗效增强，安全性更优，治疗方案灵活性大幅提高，疾病长期管理实现难度降低而效果提升。 融会贯通——双胰岛素开启T2DM全程血糖管理新模式 T2DM血糖管理应关注血糖的长期达标，长期良好的血糖控制可降低患者的心血管风险。临床医生对治疗方案的决策深刻影响患者长期血糖达标，与临床惰性的患者相比，及时调整治疗方案的患者血糖管理更优。同时，患者对治疗方案的依从性同样会影响血糖长期达标的难度，治疗依从性越高的患者，血糖改善更好，并发症风险更低。由于T2DM是进展性疾病，使用胰岛素进行全程血糖管理在血糖长期达标中发挥重要作用。满足T2DM全程血糖管理需求的胰岛素治疗方案应以患者为中心，兼顾疗效、安全性及患者依从性。 作为全球首个双胰岛素，德谷门冬双胰岛素可更好地模拟生理性胰岛素分泌，有效控制空腹及餐后血糖，降低低血糖风险，且使用便利，随主餐注射，无需混匀将在T2DM全程血糖管理中多维度助力血糖达标。 T2DM全程血糖管理中胰岛素应用，基本可分为OAD失效起始治疗、其他胰岛素转换治疗、强化治疗及后续治疗。在上述的各个阶段，德谷门冬双胰岛素均积累了大量的RCT与RWS证据，可有效指导临床实践。一项多国RWS ARISE研究结果显示，入组超过三分之一既往使用OAD治疗患者在起始应用德谷门冬双胰岛素治疗后可显著改善HbA1c及空腹血糖，低血糖风险显著降低，体重显著下降[16]。 在一项随机、开放标签、多国参与的INTENSIFY PREMIX I研究显示既往使用预混胰岛素控制不佳的T2DM患者，转换为德谷门冬双胰岛素治疗后空腹血糖控制更优，HbA1c安全达标率更高，平均血糖更优，确证性低血糖和夜间确证性低血糖分别降低达32%和73%[17]。在新诊断中国T2DM患者研究中，应用德谷门冬双胰岛素进行短期胰岛素强化治疗相比甘精胰岛素+门冬胰岛素基础餐时方案，TIR显著提高，血糖波动显著更小，轻度低血糖发生率及低血糖持续时间显著更低[18]。在已诊断强化治疗RWS CRIGDA研究中，德谷门冬双胰岛素BID相比基础-餐时(1+3)方案，在改善HbA1c和空腹血糖相似情况下，注射次数显著更少[19]。在强化治疗后续治疗阶段，RWS显示，从基础-餐时方案转为德谷门冬双胰岛素BID治疗可显著改善血糖控制，降低低血糖风险[20]（图3）基于这些高质量的循证医学证据、多部指南共识推荐德谷门冬双胰岛素可用于T2DM起始、转换、强化治疗及强化治疗的后续治疗，开启T2DM全程血糖管理新模式。T2DM全程血糖高效管理将快速实现，给患者带来更多获益。 结语 T2DM的长期血糖管理是一个充满挑战，曲折漫长的过程。既要尽早、尽快实现治疗达标，又要减少低血糖发生，还要方案简化，减少注射次数，尽量不影响患者日常生活，同时适合疾病进程的各个不同阶段。而德谷门冬双胰岛素因其独特设计，有效针对T2DM血糖管理的诸多痛点，可高效实现“既要还要……”的治疗目标，将不断改善T2DM的治疗现状，给患者带来更多获益。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):317-409. 2.Lavikainen P, et al. PLoS One. 2022 Jun 1;17(6):e0269245. 3.Adrian Martinez-De la Torre, et al. medRxiv preprint. 2022 June 15. 4.Luo M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2017;133:69‐77. 5.Kim KJ, et al. Diabetes Metab J. 2021 May;45(3):368-378. 6.Tee C, et al. PLoS One. 2023 Jan 20;18(1):e0275610. 7.Onishi et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:826–32. 8.王芳旭, 等. 中国药物经济学,2023,18(7):5-10. 9.吴静 郭立新.中国糖尿病地图 人民卫生出版社. 10.基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识.中华全科医师杂志.2021;20(7)726-7360. 11.朱大龙, 等. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(7): 695-701. 12.Franek et al. Diabetic Med. 2016;33:497-505. 13.Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7):1652-1660. 14.Fujimoto K, et al. Diabetol Metab Syndr. 2018 Aug 16;10:64. 15.Özçelik S, et al. Arch Med Sci. 2020 Feb 25;17(1):1-8. 16.Fulcher GR, et al. Adv Ther. 2022 Jun 25:1–14. 17.Fulcher, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2084–90. 18.马利双，等. 中国糖尿病杂志, 2023, 31(4):279-283. 19.Kisioglu SV, et al. Int J Clin Pract. 2021 Sep;75(9):e14377. 20.Özçelik S, et al. Arch Med Sci. 2020;17(1):1-8.