作者：宋立成 解立新
第一作者单位：解放军总医院呼吸与危重症医学部
通信作者：解立新，解放军总医院呼吸与危重症医学部
引用本文: 宋立成, 解立新. 呼吸危重症年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(1): 84-89. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241010-00590.
摘要
本文回顾了2023年10月至2024年9月期间呼吸危重症领域的重要临床研究进展。疫情后时代，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）全球定义提高了实用性和早期预警能力，但未来仍需要呼吸力学、多组学技术的进一步完善。ARDS患者肺部微生态分布出现新趋势，微生态与宿主免疫互作影响临床预后。传统抗病毒及广谱免疫抑制药物的局限性促进了细胞存活调节及免疫维持新思路的探索，成纤维细胞表型转化的调节有望给严重肺损伤后的有效修复治疗带来新的契机。综合多维度的生物信息学数据建立的风险预警工具及机器学习模型给危重症患者的分层管理和智慧ICU的建设带来新的契机。个体化呼吸支持在最佳氧合目标、呼气末正压滴定和体外膜氧合方面取得进展。在药物治疗方面，虽然新药物治疗方案未带来突破，但传统重症药物（血管加压药、镇静药物和质子泵抑制剂）管理方式的革新给危重症患者带来了显著获益。
2024年是疫情后时代群体免疫塑造的关键一年，不同病原体感染继发肺损伤导致的呼吸衰竭相关发病机制、微生态与宿主免疫互作、个体化救治等相关领域均有一定的进展，人工智能、大数据模型在危重症领域的探索与实践也给我们带来新的机遇，一系列围绕大数据机器学习引导的疾病分型模式在临床研究中的应用，让新型治疗方案的研究设计更加合理，智慧化ICU的建设成为趋势。本文回顾了2023年10月1日到2024年9月30日的呼吸危重症领域相关临床研究进行归纳总结，期望对大家了解相关进展有所帮助。一、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）全球定义的反思
我们在上年度的综述中介绍了最新的ARDS全球定义。该定义扩展并修改了 2012 年柏林定义，解决了其在非插管患者或资源有限环境中的适用性等问题。目前该定义已被各类文献引用200余次，基于 PaO 2/FiO 2 和 SpO 2/FiO 2对ARDS严重程度的分类的差异及二者的互补性也得到了证实 ［ 1 ］ ，然而我们要意识到，尽管新的定义提高了ARDS的适用性及疾病早期预警，但对 ARDS 进行重新分类对患者预后并未带来明显获益。ARDS 的新全球定义包含超声、脉搏氧饱和度、无创支持/高流量氧疗等许多用于对ARDS早期分类的新工具，但从综合征的本质和医疗需求上讲，最关键的是如何对病情恶化进行严格定义、分类和预警，因此，通过呼吸力学、影像组学、微生物组学、基因组学和生物标志物的测量来进一步丰富和完善当前的定义可能对于指导治疗和改善预后更有价值 ［ 2 ］ 。在过去的一年中，ARDS包括微生态、转录组、蛋白组、代谢组及大数据相关的研究进一步验证了多维度模型在识别ARDS亚表型方面的实用性，这也是本次论述的重点。二、ARDS与呼吸道微生态失调
近年来，二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的持续优化加深我们对人类微生物组的认识。这种方法在ARDS或感染中毒症患者的肠道和肺部微生物组的应用，特别是对有益微生物与有害微生物的早期检测和区分，是制订治疗方案的关键。一项研究纳入了ARDS、医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）和健康对照者的呼吸道样本，发现HAP 和长时间机械通气患者的微生态中健康呼吸道核心微生物群（普雷沃菌属、细孔菌属、梭杆菌属和链球菌属）显著消耗，而 ARDS 微生态以致病性呼吸道微生物（包括假单胞菌和葡萄球菌）富集为特征，研究发现具有与 ARDS、HAP 或长时间机械通气相关的微生物组特征的患者有创机械通气时间更长 ［ 3 ］ 。国内 Li等 ［ 4 ］ 对ARDS患者入院1、3 d采集支气管肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluid，BALF）、咽拭子、肛门拭子，发现BALF中微生物1 d的85.16%来自咽喉，5.79%来自肠道；3 d的83.52%微生物来自咽喉，4.67%来自肠道。此外，随着病情的进展，肠源性ARDS患者BALF中肠道菌群的比例增加。该研究提示ARDS患者发病早期咽喉部的微生物可能是患者致病、疾病发展的重要因素。我们团队的研究发现有创通气COVID-19患者在下呼吸道具有独特的宿主转录组学和微生物特征。在COVID-19机械通气死亡患者中，与病毒过程相关的途径和蛋白质定位到质膜的正调控的基因表达显著降低，机会性病原体如细菌拟普雷沃菌属、柄杆菌属、志贺菌属、劳尔菌属和真菌聚多曲霉和青霉菌属的丰度较高。相关分析进一步揭示了宿主免疫反应与微生物组成之间的显著关联，以及病毒、细菌和真菌病原体之间的协同作用，我们发现死亡组患者下呼吸道微生态的多样性改变、真菌负荷增加、中性粒细胞趋化迁移以及炎症风暴继发免疫耗竭可能是疾病恶化、导致死亡的主要原因 ［ 5 ］ 。随着大数据模型和机器学习技术的进步，微生态评价有望指导更加合理的ARDS评估及预警。三、肺损伤与组织修复
COVID-19让我们意识到目前的疫苗和抗病毒策略疗效有限，且容易受到病毒耐药性和免疫逃避的影响，而广谱免疫抑制药物导致继发感染或病毒清除延迟等一系列问题，最终影响肺正常修复的进程，导致纤维化的不良结局，因此必须确定针对病毒感染引发的肺部疾病的新治疗方法。（1）免疫调节与上皮存活的新靶点。如何调节病毒激活后的细胞坏死过程引发关注。一种新开发的RIPK3抑制剂UH15-38可以有效阻断病毒触发的肺泡上皮细胞坏死，并改善了肺部炎症，而不影响抗病毒适应性免疫反应或阻碍病毒清除 ［ 6 ］ 。另一项研究采用恒定自然杀伤 T细胞过继治疗的方案发现可以显著改善COVID-19-ARDS患者的炎症风暴，并防止了继发感染的发生，从而延长了生存率 ［ 7 ］ 。这些治疗方案突破了传统以抗病毒或免疫抑制本身的局限性，从全新角度探索病毒感染后机体细胞存活、正常修复及免疫维持的新途径，有望在病毒感染后损伤修复领域带来新的契机。（2）通过调节肌成纤维细胞（myofibroblasts，MFs）促进组织修复。组织损伤后的纤维化与正常修复的区别在于病原性和抗凋亡性MFs的积累，成纤维细胞到MFs的转化是损伤后肺组织重构的主要驱动因素。一项研究发现了一种过渡性成纤维细胞状态，其特征是高表达分泌型卷曲相关蛋白1（secreted frizzled related protein 1，SFRP1），在损伤后较早出现在细支气管周围、外膜和肺泡位置，并先于MFs出现，TGFβ1在非侵袭性移行细胞中下调SFRP1，诱导其向侵袭性MFs身份转换，因此SFRP1在纤维形成中是TGFβ1驱动的成纤维细胞表型的调节剂，这对于旨在限制或逆转成纤维细胞灶形成的治疗具有重要意义 ［ 8 ］ 。MAPK磷酸酶1（MAPK phosphatase 1，MKP1）通过在各种细胞类型和组织中精确和及时地调节MAPK活性来影响细胞表型和命运，研究发现MKP1促进肺MFs去分化并恢复这些细胞对凋亡的敏感性，这些作用主要依赖于MKP1对p38α MAPK（p38α）的去磷酸化。用p38α抑制剂VX-702k可恢复组织正常再生。因此MKP1是一个关键的抗纤维化制动器，其抑制肺成纤维细胞中的致病性p38α是肺损伤后纤维化消退所必需的 ［ 9 ］ 。目前，高通量测序技术正逐步解析成纤维细胞的不同表型在疾病转归中的作用，靶向成纤维细胞表型转换有可能引导未来的损伤修复治疗思路。四、疾病预警与智慧化ICU
1. 疾病预警：COVID-19大流行给ICU带来了前所未有的负担。药物及设备短缺的风险亟需优化资源配置来解决。基于大数据分析的预警模型在多种数据驱动的医疗服务中的作用已得到认可，但生物多组学数据在大数据预警模型的实际应用中是缺失的，而这种数据对于深入理解危重症的发病机制、异质性及制订个体化治疗方案是至关重要的。Lin 等 ［ 10 ］ 分析了ARDS初始阶段患者血清样本的蛋白质组学和代谢组学特征和筛选ARDS患者28 d预后生物标志物，发现丝裂原活化蛋白激酶激酶1上调与ARDS疾病进展相关，而代谢产物鞘氨醇1-磷酸与ARDS预后密切相关，糖酵解的关键酶GAPDH和ENO1在ARDS的蛋白-蛋白相互作用网络中相互作用程度最高，基于蛋白质为候选生物标志物的模型表现出更高的预测准确性。Lee等 ［ 11 ］ 对ARDS患者血浆样本进行靶向代谢组学分析，比较了3个不同病原体导致的ARDS队列的代谢表型，并与非ARDS COVID-19感染患者和ICU机械通气对照组进行了比较，发现COVID-19和H1N1 ARDS之间、细菌性肺炎和COVID-19之间、COVID-19 ARDS及非ARDS患者之间存在代谢方面的显著差异，不同的病毒和细菌感染与ARDS相关的代谢表型不同，反映了潜在的不同疾病机制。在感染中毒症和ARDS中，异质性导致难以确定有效的药物治疗。在ARDS中，两种分子表型（低炎症和高炎症）已被确定，结果和治疗反应不同。Redaelli等 ［ 12 ］ 应用潜在类别分析（Latent analysis，LCA）对ARDS患者的临床、血液检查和生物标志物变量进行研究，发现疾病进展到ARDS之前，患者就出现了炎症亚表型特征，这种表型特征随着时间的推移及疾病的进展可稳定存在，并可在急诊进行识别；而高炎症亚表型可预警ARDS高风险及高死亡率。另一项研究通过LCA探索了病毒感染导致严重低氧血症患者的异质性及临床表型，发现联合炎症、上皮损伤和内皮损伤标志物可有效预测28 d和60 d死亡率 ［ 13 ］ ，因此综合了生物异质性的预测模型更有利于预警ARDS高风险患者，并且为新药临床研究提供更有效的分型方案。在ARDS全球新定义的未来展望中，作者将“确定ARDS的生物类别之间的关系，如超炎症和低炎症亚表型，并在感染中毒症和肺炎的背景下评估这些生物类别”列为未来前瞻性研究的领域 ［ 1 ］ ，一项研究通过LCA等模型探索感染中毒症的分子表型，发现先前ARDS表型可适用于感染中毒症；分类模型表明，感染中毒症与ARDS各表型之间有很强的一致性（AUC 0.87~0.96）；排除感染中毒症同时合并ARDS患者后，研究结果仍相似 ［ 14 ］ ，提示感染中毒症与ARDS病理生理的内在一致性。这些多组学及生物标记物的研究为探索ARDS和感染中毒症患者表型，及在此基础上进行个体化治疗提供了临床依据。2. 机器学习（machine learning，ML）与智慧化ICU：ML在支持ICU患者的识别方面显示出良好的潜力，各种临床数据，包括生命体征、实验室结果和影像学的综合分析表明，ML模型可以识别与ARDS发展相关的模式和危险因素。这种检测和预测对于及时干预、诊断和治疗至关重要。随机森林和极端梯度增强（extreme gradient boost，XGBoost）的预测性能最准确且c指数结果最佳，最常用于预测感染中毒症的发生 ［ 15 , 16 ］ 。我们团队在公共数据库中收集33 798例患者，建立了基于生命体征变量和实验室变量等多维变量的集成模型“网络集成记忆模块和随机森林”（Network Integrating Memory Module and Random Forest，NIMRF），预测ICU患者在4个非重叠时间窗的死亡风险，发现NIMRF模型预测0~1 h死亡风险显著优于LSTM、随机森林和时间相关Cox回归模型。对该模型的解释表明，生命体征（收缩压、心率、舒张压、呼吸频率和体温）与死亡事件高度相关 ［ 17 ］ 。Lilly等 ［ 18 ］ 比较了机器学习预警、远程医疗系统预警或生物医学监测器在预测插管或使用升压药事件方面的表现，发现机器学习预警效果最佳；其次是远程医疗系统，而目前临床常用的是基于生物医学指标监测预警。3. 大数据模型的缺陷与反思：建模技术及来自不同危重症研究定义的表型的差异，缺乏研究间的可重复性从而让分型无法规范统一。一项观察性研究发现，在不同队列的重症感染中毒症患者中，基于临床、标志物和基因数据的不同亚型策略并未识别出相似的患者群体，而且也无法反应亚型之间的临床特点及潜在的生物学机制 ［ 19 ］ 。一项研究探索多数据源及通过算法优化是否可以提高深度学习模型在新医院的性能，结果发现随着更多医院的数据纳入训练模型，模型的泛化能力可能会不断提高，但在新医院能否取得良好表现仍然依赖于在训练期间是否纳入同类匹配医院 ［ 20 ］ 。其次，如何权衡准确性和实用性是人工智能预测模型的难题，追求过早的预警效果会降低准确度，而高准确率可能缩短预警时机。特异性和敏感性是评估机器学习模型的重要标准，过于敏感可能产生大量假阳性，特异性过高可能会降低真阳性率。监督机器学习模型的开发、验证或实施的文章大多数是回顾性观察队列研究，预测事件最常见的是死亡、转入ICU和感染中毒症。只有14%的文章报道了外部验证，且性能评估和实现的报道差异很大，导致模型仅仅是发文章的工具 ［ 21 ］ 。从医护角度来看，许多预测算法和临床决策支持系统固有的难以解释的“黑箱”性质使得医学界难以接受 ［ 22 ］ 。这也从侧面间接反映了当前大模型机器学习研究没有很好的对接医疗专家和数据分析专家，导致数据建模对病情本身异质性的探索不够，训练缺乏重点，而出现内部验证性能好，但外推效果不好的事实。因此，加强医疗团队对大数据系统的培训和适应是必然趋势，采用最新的自动化可解释性人工智能技术（如MAIA框架），提高模型透明度，可解决黑箱问题，让人工智能以更加直观和灵活的方式与人类互动。五、呼吸支持策略
呼吸支持是危重症救治的核心，在过去的一年里，各项研究不约而同指向了一点，即个体化支持的重要性。基于机器学习和呼吸力学新评估手段指导下的个体化支持方案有望改变现有格局。1. 目标氧合：Nielsen等 ［ 23 ］ 探讨了靶血氧分压（Partial Pressure of Oxygen，PO 2）为60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）与90 mmHg对重症COVID-19合并严重低氧血症患者的效果，发现低氧合组无生命支持的中位生存天数显著高于高氧合组。然而在感染中毒症中发现开放目标PO 2（PO 2≥80 mmHg）比保守目标PO 2（PO 2<80 mmHg）患者28 d死亡风险、ICU住院天数和住院死亡率均显著降低，特别是在PO 2约为100 mmHg时获益更为明显 ［ 24 ］ 。Buell等 ［ 25 ］ 采用XGBoost模型来确定个体的特征是否改变了较低和较高的SO 2目标对死亡率的影响，研究发现在个别患者中使用较低比较高SO 2目标治疗的28 d死亡率改善程度差异很大（-27.2%~+34.4%），机器学习辅助指定的个体化的氧合目标将使绝对总死亡率降低6.4%（95% CI：1.9%~10.9%）。因此，疾病异质性可能是导致上述研究差异的原因，基于准确分层的个体化氧合目标可能对危重症人群更有利。2. 呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）滴定：Bello等 ［ 26 ］ 发现，高PEEP通过影响呼吸系统顺应性来影响自主吸气努力（inspiratory effort，IE）、驱动压及跨肺压的升高或降低，因此，通过对顺应性的检测就可评估PEEP对IE的作用特点，如果高PEEP能增加肺/呼吸系统的顺应性，它可能有助于减轻自我造成肺损伤的风险，这也反映了PEEP个体化调整的重要性，而非一味的追求高PEEP或低PEEP哪种更适用于危重症患者。电阻抗断层扫描（electrical impedance tomography，EIT）滴定的PEEP显著改善肺顺应性、降低机械功率和驱动压，因此EIT有助于实时、个性化的PEEP调节，改善呼吸系统力学 ［ 27 , 28 ］ 。因此整合EIT作为个体化机械通气的指导工具，在预防呼吸机诱导的肺损伤方面具有潜在的益处。3. 体外膜氧合（extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）：尽管ECMO在呼吸危重症救治中仍处于争议地位，但我们有理由相信，该技术为肺损伤修复及“免疫再平衡”争取了时间，合适的人群选择及全面的监控手段将更有利于提升支持效果。研究发现，年龄段增加与VV-ECMO住院死亡率增加独立相关，且呈线性关系，平均年龄每增加一年，非COVID-19 ARDS患者的ICU死亡率增加1.2%，COVID-19 ARDS患者的死亡率增加1.9% ［ 29 , 30 ］ 。Brown等的研究显示，青少年（16~19岁）接受ECMO支持的疾病严重程度更高，使用VA-ECMO的比例高于年轻人（20~30岁），生存率低于年轻患者，与青少年相比，年轻人的生存优势比为 1.14（95 %CI：1.004~1.300）。因此，ECMO在合理人群中的应用将有助于发现疾病和人群异质性的机制，从而指导制订更合理的支持策略。六、药物治疗
本年度的危重症新药治疗仍然没有取得显著突破，因此药物治疗方面亮点较少，而传统药物管理方式的新探索有望给临床诊疗带来新思路。1. 镇静管理：在ICU的患者中，用脑电图检测的双谱指数（bispectral index，BIS）来指导镇静的深度，可能会减轻镇静剂过量会造成谵妄的风险。Huespe等 ［ 31 ］ 发起的随机对照研究分析了临床评估（clinical assessment，CA）和BIS指导ICU患者镇静效果，发现BIS组较CA组的异丙酚剂量明显降低（ P=0.03）在深度镇静期间，CA组BIS值<40的时间占总时间的46%，而BIS组占32%（ P=0.03）。针对>24 h镇静患者的亚组分析显示，BIS组较CA组无谵妄/昏迷天数增加（ P=0.04）。所以BIS指导下镇静药物的使用明显减少，但增加了无谵妄和清醒天数。2. 去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）：NE是否能够外周静脉应用一直有争议，多项研究发现，实施安全的外周NE给药方案可减少1 d的中心静脉应用时间，没有患者出现明显的缺血性组织损伤，使过半的患者避免中心静脉导管置入，可明显减少导管相关感染风险 ［ 32 , 33 ］ 。3. 质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）：德国一项全国回顾性队列研究将11 576例在ICU住院期间首次接受PPI治疗的患者分为两组，一组在出院后未接受进一步PPI治疗，另一组出院后继续接受PPI治疗超过8周。持续接受PPI治疗患者患肺炎的风险高出27%，心血管事件风险增加17%。继续PPI治疗与再住院风险增加34%相关，2年死亡风险增加近20%，因此ICU患者出院后继续应用PPI治疗会增加死亡和其他不良结局 ［ 34 ］ 。七、未来展望
在过去的10年里，高通量转录组、蛋白质组、微生物组等多组学技术在ICU广泛实践，新型生物标志物不断被发现，几次全球性疫情事件使各中心积累了海量的临床数据，基于组学技术和大数据人工智能、机器学习的进步，有望打破数据壁垒，可以从多维度提供更大的数据空间来更精准的定义危重症中的表型及内型，这对于深刻认识感染中毒症、ARDS的人群异质性并开展更有效、个性化的临床研究至关重要，更为智慧化ICU的建设奠定了重要基础。参考文献（略）
