作者：江倩 颜涵 黄畅 马冉 张晨婷 杨凯 王健 刘春丽
作者单位：广州医科大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病全国重点实验室/国家呼吸系统疾病临床医学研究中心/国家呼吸医学中心 广州医科大学
通信作者：刘春丽，广州医科大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病全国重点实验室/国家呼吸系统疾病临床医学研究中心/国家呼吸医学中心 广州医科大学
引用本文: 江倩, 颜涵, 黄畅, 等. 肺动脉肉瘤的临床特征及致病基因的分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 256-260. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240731-00450.
摘要
目的分析肺动脉肉瘤（PAS）患者的临床、影像、病理特征及致病基因特征，研究PAS的病因及其与其他肺血管疾病的关系，提高对疾病的认识水平。方法单中心回顾性分析2015年1月至2021年1月于广州医科大学附属第一医院治疗的13 例PAS病例的临床特征。对其中8例患者的手术后病理组织标本进行全外显子组测序（WES）检测，分析其致病基因特征。结果PAS患者年龄为26~67（43.2±11.6）岁，从出现症状到确诊的中位时间为8个月（IQR为3.0，11.5），PAS最常见的症状为气促（84.6%），最常见的合并症是肺动脉高压（69.2%）。通过分析发现5个PAS患者特定变异基因，将PAS相关的基因特征与肺栓塞（PE）、肺动脉高压（PAH）和肺癌（LC）患者的基因特征进行比较发现，PAS与LC有一定遗传相似性。KEGG分析显示，PAS变异基因大多属于癌症富集信号通路。结论PAS是一类位于肺血管主干的恶性肿瘤，预后差，其临床表现无明显特异性。其发生可能与MDM2、PIK3CA、TP53等基因变异相关。
肺动脉肉瘤（pulmonary artery sarcoma，PAS）是一种罕见的肺动脉源性恶性肿瘤，预后较差。由于PAS的罕见性，其临床特征、影像学、组织病理学和遗传特征仍不十分清楚。PAS常发生于肺动脉主干，易表现出与其他肺血管疾病，包括肺栓塞（PE）［1, 2］，慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）［3, 4］和肺动脉高压（PAH）［5, 6］相似的临床及影像学表现。然而，PAS是恶性肿瘤，与PE、PAH等在病理生理、发病机制等方面仍有较大差异，其遗传特征存在何种差异有待进一步研究。
对象与方法
1.资料收集：收集2015年1月至2021年1月于广州医科大学第一附属医院治疗的经病理确诊为PAS患者13例，其中7例患者手术标本确诊，4例患者通过肺动脉腔内活检（爱琅医疗心肌活检钳，型号：190085/190070），2例患者经气管镜EBUS-TBNA确诊。总生存期为诊断至全因死亡时间或诊断至最后一次随访（2021年1月1日）的时间间隔。本研究中涉及患者全外显子检测的研究内容经广州医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准（伦理号：ES-2024-016-01），并获得患者的书面知情同意。2.方法：13例PAS患者中8例留存有石蜡包埋的肺动脉肉瘤组织，我们已在前期研究中采用HE染色观察了组织病理改变［7］，本研究中采用全外显子测序（WES）检测病变组织基因变异情况。石蜡切片脱蜡后采用QIAamp DNA FFPE 组织试剂盒（Qiagen）提取DNA。通过Qubit荧光仪对所有DNA进行定量，并使用Illumina HiSeq 2000进行全外显子组测序。使用内部Perl脚本处理FASTQ格式的原始数据。在去除带有适配器的序列数、具有未知碱基>10%和低质量序列数后，获得准确数据进行进一步的分析。计算Q20、Q30和GC含量，以评价上述清洗后的数据（clean reads）。通过BWA（Burrows-Wheeler Aligner，v0.7.13r1126）使用默认参数将每个样本的clean reads与参考基因组进行比对［8］。SAM工具软件（v1.3，设置：view-Sb-T）［9］将校准文件转换为BAM文件。使用GATK软件［10］中的Mutect2对所有样本进行变异调用。利用金标准数据库对SNP/InDel进行变异筛选。根据参考基因组［11］的基因模型注释文件，使用ANNOVAR对SNP或InDel进行注释。结果
1.病理分型：13例PAS患者5例为平滑肌肉瘤、4例为未分化肉瘤、2例为纤维肉瘤、2例为血管肉瘤。PAS患病年龄为26~67（43.2±11.6）岁，男女发病比例为7/6，23.1%（3/13）的患者有吸烟史，7.7%（1/13）患者合并高血压，15.4%（2/13）患者合并糖尿病，从症状到确诊的中位时间为8个月（IQR：3，11.5）。PAS患者的总生存时间为6个月（IQR：3，19），1年生存率为38.5%，23.1%（3/13）患者有吸烟史。大多数PAS患者存在合并症，最常见的合并症是肺动脉高压（9/13），其次为肺栓塞（8/13）和右心衰（7/13）。PAS最常见的症状为气促（11/13）、咳嗽（8/13）、乏力（6/13）、咯血（5/13）、咳痰（5/13）、发热（2/13）。本研究中，53.8%（7/13）的患者行肺动脉内膜剥脱术（PEA），30.8%（4/13）的患者在术后接受化疗。实验室检查：PAS患者乳酸脱氢酶（LDH）、红细胞沉降率（ESR）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、B型钠尿肽前体（pro-BNP）和D-二聚体水平均略有升高。
影像学特征：肺血栓栓塞症（PTE）与PAS很难通过肺动脉造影CT（CTPA）鉴别，两者均表现为肺血管腔内的充盈缺陷。但是，与PTE对比（图1A，图1B），PAS在肺动脉腔内的充盈缺损呈向心性生长，密度不均，边缘不光滑，增强后强化，病变主要集中在肺动脉主干、很少累及远端肺动脉（图1C，图1D）。PAS在18F-FDG正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）下表现出较高的FDG摄取，其最大SUV值为10.8±6.0（图1C，图1D）。
病理特征：本文报道了4种不同亚型PAS的组织学特征。平滑肌肉瘤由编织排列的梭状细胞组成，细胞质丰富，呈斑片状坏死（图1E，图1F）；未分化肉瘤的肿瘤细胞表现为多形性，胞浆内见空泡（图1G，图1H）；纤维肉瘤见梭形细胞巢状排列（图1I，图1J）；典型的血管肉瘤见梭形细胞围绕肺血管周围生长（图1K，图1L）。
遗传学特征：如图2所示，对13例PAS患者中8例的肺动脉肉瘤石蜡组织标本进行WES。结合已发表的4例PAS患者的WES数据［12, 13, 14, 15］，我们发现19个变异基因，包括：ATR（4/12）、SAS（1/12）、IGF2R（1/12）、GLI（2/12）、APC（2/12）、TP53（1/12）、PIK3CA（3/12）、PDRFRB（2/12）、PDGFRA（2/12）、MDM2（3/12）、CDK4（1/12）、IL7R（1/12）、IGF1R（4/12）、KIT（2/12）、EGFR（2/12）、FGFR4（1/12）、FGFR3（1/12）、FGFR2（1/12）、FGFR1（1/12）。我们将这些基因合并为PAS患者的基因变异数据库，并将其与以往报道的PAH、PE和LC（肺癌）的相关变异基因进行比较，旨在寻PAS与PAH、PE或LC之间差异基因。数据显示，PAS与PAH或PE的变异基因没有重叠（表S1）。进一步通过KEGG分析发现PAS变异基因大多属于癌症富集信号通路，包括“PI3K-AKT信号通路”“癌症通路”“Rap1信号通路”和“MAPK信号通路”，表明PAS可能与LC之间具有一定的遗传相似性（图2）。
讨论
PAS患者总体生存预后差，Assi等［16］报道没有行手术治疗的PAS患者生存仅为1.5个月，可行手术切除的PAS患者生存为10个月左右。国内一项单中心回顾性研究表明PAS中位生存为18个月［17］。本例报道PAS患者的总生存时间为6个月，1年生存率为38.5%。目前关于PAS的临床特征分析均是小样本研究，暂无大型循证医学依据，因此不同的研究中的生存率存在一定偏差。PAS影像学特点方面，我们及其他研究者均发现其向心性生长，密度不均，边缘不光滑，增强后强化的特点［18］。此外，除了手术病理确诊，我们还可以通过肺动脉腔内活检［19］、气管镜EBUS-TBNA方法［20］确诊PAS。目前鲜有PAS相关致病基因报道，仅有4篇文献［12, 13, 14, 15］，基因包括MDM2、MDM4、CDK、PIK3CA、TP53、PDGFRA等。本文通过对13例经病理证实的PAS患者进行回顾性分析，收集其临床特征、病理学及影像学资料。利用其中8例PAS患者的肺动脉组织标本进行WES检测，研究发现了5个在以往研究未曾报道过的变异基因（EGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）。通过KEGG分析进一步发现PAS相关的变异基因多属于癌症相关的信号通路。我们将PAS相关的变异基因特征与PE、PAH和LC患者进行比较，发现PAS与LC有一定遗传相似性，但目前尚无相关报道。然而，PAS与PAH、PE基因表达情况不同，表明PAS是一种起源于肺动脉内膜的恶性肿瘤。
此前的研究根据PAS的临床和病理特征报道了其多种亚型，包括：平滑肌肉瘤［21］、未分化肉瘤［22］、纤维肉瘤［23］和血管肉瘤［24］，本研究里最常见的病理类型为平滑肌肉瘤、未分类肉瘤。PE、PAH与PAS病变部位均在肺动脉内，他们间存在较多相似的影像学和临床特征：肺动脉内充盈缺损，常合并血栓，部分患者肺动脉压力升高［25］。既往研究认为，PAS可能起源于间充质细胞，细胞凋亡和（或）表型转化（内皮间充质转分化）是导致肺动脉内皮内皮细胞功能失调被认为是以肺动脉内膜损伤和（或）肺动脉血栓为特征的肺动脉阻塞性疾病（PAH［26］、PE［27］）发病的关键机制。此外，研究已证实骨形态发生蛋白（BMP）信号通路［28］等特异性基因变异是PAH患者的典型的特征性基因变异，BMP信号通路在维持内皮稳态和内皮细胞存活中起重要作用。相比之下，PAS的遗传特征很大程度上仍未被探索，可能与PE和PAH存在差异性。
本研究发现PAS特异性基因变异与已报道的PAH和PE基因变异之间没有重合，但其与LC特异性基因变异则有重合（图2，表S1）。这表明尽管PAS在临床、影像表现方面与PAH和PE有许多相似之处。但是本文样本量少，相关文献报道亦较少，希望未来有更多更高级别的研究探索PAS的基因变异机制，尤其是与LC之间的关系。