在第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，来自多学科的专家就心血管-肾脏-代谢综合征（Cardiovascular - kidney - metabolic syndrome，CKM）的管理展开了深入的小组探讨，分享了CKM综合管理的前沿观点，特别强调早期干预在阻止疾病进展中的重要性，特别指出胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽作为糖尿病管理的前沿药物，卓越地融合了降糖、辅助降压及潜在降脂功效，直击糖尿病管理核心——心肾获益。另外，本次大会上，一项聚焦于司美格鲁肽对高脂饮食诱导肥胖大鼠模型中心肌细胞功能影响研究，揭示了司美格鲁肽能够对心脏细胞功能产生积极影响。
一、糖尿病学专家：早期使用GLP-1RAs可力控疾病风险，显著降低心血管事件
来自德国圣约瑟夫医院的Juris Meier教授指出，T2D患者心血管（CV）疾病风险高于非糖尿病患者，这种风险增加始于糖尿病前期，因此，早期干预对于管理T2D及其相关心血管风险至关重要。一项回顾性队列研究显示，T2D患者延迟积极、全面的治疗会显著增加心血管事件风险（心肌梗死增加67%，卒中增加51%，心力衰竭增加64%）[1]。在过去十多年中，几种经证实对CV有益的降糖药已被批准用于治疗高血糖以及预防原发性和继发性CV事件，包括GLP-1RAs和SGLT2i。一项心血管结局研究（CVOT）荟萃分析中报告了早期使用GLP-1RAs（包括度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等）能够显著降低CV风险[2]。
一项旨在评估多因素强化治疗对CV风险因素影响的研究显示，与标准治疗（SoC）相比，多因素强化治疗能显著降低T2D和CKD患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险，降低幅度高达53%，同样，全因死亡风险降低47%[3]。
Juris Meier教授强调，早期干预T2D合并CVD和CKD风险人群至关重要。延迟T2D的强化治疗会显著增加心血管事件的风险，而早期使用药物治疗，如GLP-1RAs，已被证实能显著降低心血管风险。因此，强调早期干预、早期管理的重要性，不仅能够有效控制疾病的进展，还能显著降低相关并发症的风险。
二、心脏病学专家：司美格鲁肽改善多种代谢因素，提高复合终点达标率
美国布莱根妇女医院Erin Bohula教授指出，长期以来，心脏病学家一直关注于通过减轻体重来改善患者的心脏状况，正如Juris Meier教授所强调，GLP-1RAs已被证实能显著降低T2D患者的心血管风险。
一项纳入SUSTAIN 1-5、7-10和SUSTAIN China研究数据的汇总分析[4]，评估了SUSTAIN系列研究中司美格鲁肽组与对照组（包括安慰剂）相比达到代谢复合终点的患者比例。代谢复合终点定义为HbA1c<7%、血压<140/90 mmHg、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）<130 mg/dl。结果显示，司美格鲁肽1.0 mg组代谢复合终点达标率为32%，显著高于对照组的11%（图1）。多项研究均显示，司美格鲁肽1.0 mg展现出比0.5 mg更优的降糖效果及心血管保护作用，提示司美格鲁肽1.0 mg可更好地帮助T2D患者共同管理多种心血管代谢危险因素，从而降低其心血管疾病风险。
图1. 司美格鲁肽1.0 mg显著提高T2D患者代谢复合终点达标率
三、肾脏病学家：从主要终点到确证性次要终点，司美格鲁肽展现肾脏全面保护效能
来自美国华盛顿州的普罗维登斯医疗中心的Katherine Tuttle教授展示了GLP-1RA在心血管结局试验中对T2D患者肾脏健康的益处。多个临床试验（如ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6等）通过对比使用GLP-1RA与安慰剂组的患者在肾脏复合终点（包括大量白蛋白尿）和肾功能恶化（不包括大量白蛋白尿）方面的差异，揭示了GLP-1RA具有显著肾脏保护作用。
FLOW研究首次为GLP-1RA肾脏保护作用提供了明确证据。该研究主要终点为至首次发生肾脏复合事件[eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/(min/1.73m2)、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或CVD死亡]的时间[5]，结果显示，安慰剂组有410例（23.2%）发生主要终点事件，而司美格鲁肽注射液组有331例（18.7%），相对风险降低24%（HR 0.76；95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）。而且，主要终点风险降低由各组分共同驱动，其中首发肾脏特异性组分事件风险显著降低21%（HR 0.79，95%CI：0.66~0.94，图2）。
图2. 司美格鲁肽显著降低主要终点风险
司美格鲁肽参与肾脏保护的机制，可通过减少炎症、氧化应激和纤维化等发挥直接的肾脏保护作用，也可通过降糖、减重、降压等对肾脏发挥间接保护效应。FLOW研究次要终点方面，司美格鲁肽显著延缓肾功能下降、降低MACE及全因死亡风险，三重获益对患者影响深远。
四、司美格鲁肽新研究结果即将公布：CKM与T2D伴外周血管病治疗新希望，未来可期！
STRIDE研究是针对成年T2D伴有症状性外周动脉疾病（PAD）的安慰剂对照临床试验，旨在评估司美格鲁肽1.0 mg皮下注射的治疗效果。预计研究将于2024年完成，意义在于探索司美格鲁肽在改善T2D伴PAD患者步行能力方面的潜力。鉴于PAD多因动脉粥样硬化所致，STRIDE研究的核心目标之一即是全面验证GLP-1RA抗动脉粥样硬化的作用。
图3. T2D患者PAD治疗研究：司美格鲁肽1.0 mg与安慰剂对照试验设计
五、临床指南推荐：GLP-1RA——血糖管理与降低CV事件风险的首选药物
2024年美国糖尿病协会（ADA）与2022年ADA/欧洲糖尿病研究协会（EASD）关于2型糖尿病（T2D）管理的共识指出，GLP-1RA被推荐为T2D患者的有效治疗选择，不仅有助于血糖控制，还能促进体重管理，并可降低心血管事件风险，展现出显著的心血管获益。特别是在高风险或已确诊ASCVD、CKD、心力衰竭（HF）患者中，GLP-1RA被优先推荐用于减少心血管风险，同时综合管理血糖。GLP-1RA不仅单独使用有效，还能与其他降糖药物联合，以提供额外的心血管保护。
各领域专家讨论多学科管理CKD的重要性
助力心脏健康——司美格鲁肽可恢复高脂饮食诱导肥胖大鼠模型的心肌细胞功能
本次EASD大会上，另一项聚焦于司美格鲁肽对高脂饮食诱导肥胖大鼠模型中心肌细胞功能影响研究[6]，揭示了司美格鲁肽能够对心脏细胞功能产生积极影响。研究显示，司美格鲁肽治疗的HFD（高脂+高果糖饮食）大鼠体重显著减轻（11.6%±2%），心肌细胞收缩力和Ca2+动力学接近正常水平，逆转了肥胖引起的过度收缩和Ca2+过载。司美格鲁肽治疗动物胞质内Ca2+浓度降低与肌浆网Ca2+释放和Na+/Ca2+交换体（NCX）活性下降相关。司美格鲁肽恢复了HFD大鼠的心肌细胞功能，接近对照组水平，这一结论再次印证了司美格鲁肽能够带来更多的心血管获益。
结语
本次专题会上多学科专家围绕CKM的管理展开了热烈探讨，特别是对于GLP-1RA类药物司美格鲁肽在治疗中的讨论。多项研究及临床证据显示，司美格鲁肽在心血管健康领域展现出显著优势。通过及时干预，司美格鲁肽能够显著降低心血管风险，改善心脏细胞功能，为心血管疾病的预防和治疗提供了新希望。随着对司美格鲁肽等新型药物的进一步探索，我们有理由相信，未来的疾病管理将更加全面、精准和有效。
参考文献
[1] Paul SK.Cardiovasc Diabetol2015;14:100;
[2] Hinnen D.Postgrad Med 2023;135:2-12;
[3]SassoFCetal.Cardlovasc Diobetol 2021;20:145
[4] Linong Ji, et al. Semaglutide Increases the Proportion of People with T2D Achieving a Metabolic Composite Endpoint. Presented at ADA2023. 746-P.
[6] U.Dischinger,K.Ermer,J.Theisen, et al. Semaglutide normalises increased cardiac myocyte calcium transients in a rat model of high fat diet-induced obesity.2024EASD.
