前沿：干细胞移植治疗2型糖尿病最新研究

干细胞具有多向分化潜能，低免疫原性、免疫调节作用、抗炎作用和抗凋亡作用等特性, 其对血糖控制的相关研究近年来已经显示出具有显著的干预效果, 有些已运用到临床试验中。

有效干预2型糖尿病的关键就在于修复胰腺β细胞功能。干细胞具有强大的分化潜能，为修复胰腺提供了可能性。因此，干细胞移植被认为是干预2型糖尿病的理想候选细胞类型。

传统干预2型糖尿病方法均促进胰岛β细胞再生

2型糖尿病的主要特征是胰岛β细胞功能障碍和不同程度的胰岛素抵抗, 导致无法维持血糖稳态。2017年全球患病率为8.8%, 中国患病率为10.9%。面对这如此庞大的患者群, 现有的传统干预手段却无法有效干预。因此，寻找简单有效干预2型糖尿病的办法尤为重要。

2型糖尿病理想干预方法是改善外周胰岛素抵抗同时促进胰岛β细胞再生。补偿和恢复分泌胰岛素的胰岛β细胞的功能是较有前景的方法。因为这种方法能控制血糖水平, 并从成体细胞再生出具有分泌胰岛素功能的胰岛β细胞。

干细胞移植为2型糖尿病治疗中胰岛细胞移植提供替代方案

近年来, 干细胞在干预2型糖尿病方面引起了很高的关注。干细胞具有低免疫原性, 免疫调节和抗凋亡作用。其能通过提供由旁分泌因子分泌或细胞外基质沉积驱动的支持性微环境, 促进胰岛β细胞的再生, 保护内源性胰岛β细胞免于凋亡, 并改善外周组织的胰岛素抵抗。为2型糖尿病的干预提供了新的方向。

研究证实, 干细胞具有多能性, 自我更新能力和调节免疫应答的能力, 因此, 被认为是干预许多疾病和受损组织再生的潜在治疗剂。例如, 将干细胞诱导分化成胰岛素分泌细胞(insulin-producing cells, IPCs), 促进胰腺再生和减轻胰岛素抵抗, 为2型糖尿病治疗中胰岛细胞移植提供替代方案。

干细胞体外定向转分化为胰岛素分泌细胞（IPCs）

研究表明，使用干细胞改善2型糖尿病高血糖的主要机制是它具有分化为IPCs的潜能。胰腺内分泌细胞的分化受关键转录因子, 如胰十二指肠同源盒-1(pancreatic and duodenal homeobox factor-1, Pdx-1)、神经元素-3(neurogenin-3, Ngn-3)、神经元分化因子1(neurogenic differntiation 1, NeuroD1)、配对盒同源基因4(paired box 4, Pax4)和配对盒同源基因6(paired box 6, Pax6)的控制，正确重编程细胞以激活这些基因的转录诱导干细胞向IPCs分化。

干细胞除了分化成IPCs外，其还可以迁移到受损胰岛细胞，分泌具有旁分泌和自分泌活性的多种细胞因子和生长因子参与胰岛细胞的修复，从而促进胰岛β细胞的再生。体外实验表明，干细胞能针对性地分化为胰岛β样细胞。

这些细胞具有典型的β细胞形态学特征，并表达与内分泌胰腺发育和功能有关的转录因子和其他基因。如Pdx1、Pax4、Ngn3和葡萄糖转运蛋白2(glucose tansporter 2, Glut2)。而对糖尿病小鼠单次或多次注射干细胞后可观察到显著的内源性β细胞再生和胰岛结构恢复。

许多研究也证实，干细胞可分泌表皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)等对于β细胞的增殖和凋亡至关重要的细胞因子。并且，转录因子Pax4和Pdx1能有效促进干细胞分化成能够产生胰岛素和响应高浓度葡萄糖刺激的功能性β样细胞。

在链脲佐菌素(streptozocin, STZ)诱导的2型糖尿病小鼠中，干细胞移植的静脉注射会生成大量胰岛素/胰高血糖素双重激素阳性细胞，然后恢复β细胞团并显著改善高血糖症。α细胞向β细胞的转分化为干细胞移植干预2型糖尿病提供了一个革命性的范例，再次证实干细胞具有促进胰岛β细胞再生的能力。

干细胞移植免疫学特性为干预2型糖尿病提供了理论依据

干细胞具有低免疫原性和免疫调节的性质，能保护胰岛β细胞，减少因自身免疫导致的损伤。许多研究表明，干细胞在体外和体内对几种免疫细胞[不仅是T淋巴细胞，而且对B淋巴细胞、树突状细胞(dendritic cells, DC)和自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)]都具有免疫调节或免疫抑制作用。

体外研究已经确定，干细胞通过细胞—细胞接触和可溶性因子来发挥免疫调节功能。干细胞通过分泌白细胞介素-0interleukin-10, IL-10)、转化生长因子-β(transforming growth factor-beta, TGF-β)和人类白细胞抗原-G(human leukocyte antigen-G, HLA-G)等可溶性抗炎性因子，抑制促炎性细胞因子分泌，从而抑制免疫细胞增殖，并将免疫细胞类型变为调节性克隆。

此外，干细胞通过抑制T细胞群的能量代谢，促进T细胞耐受或通过诱导调节性T细胞群的增殖来抑T淋巴细胞的增殖。研究认为，胰岛素抵抗与全身性慢性低度炎症有关。炎性细胞因子的分泌可能会诱导免疫抗原在IPCs表面的表达，引起免疫排斥反应。

临床试验结果表明，干细胞能减少2型糖尿病患者的全身炎症。在用高脂饮食/STZ给药诱导的2型糖尿病大鼠中注射干细胞，发现大鼠靶组织的胰岛素抵抗减轻。炎症小体与胰岛素抵抗的发展和2型糖尿病的严重程度相关。

目前研究表明，点状受体蛋白3(nod-like receptorprotein 3, NLRP3)炎症小体在因肥胖和T2DM而诱导的全身炎症和胰岛素抵抗的机制中起关键的调节作用；干细胞可能以旁分泌的方式抑制NLRP3炎症小体激活从而改善胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。以上研究进一步为临床应用干细胞移植干预胰岛素抵抗和2型糖尿病提供了理论基础。

2020年3月江西某医院在2型糖尿病的临床研究中，对10例患者移植干细胞后发现患者的肾脏和心脏功能得到了改善，胰岛素的日均剂量也有所减少。此外，该研究也证实了代谢控制和β细胞功能的改善明显。另一项研究将干细胞通过微导管注入3例不同糖尿病史的2型糖尿病患者的背侧胰动脉后，患者的C-肽水平均升高，对胰岛素的要求都有所降低。

综上所述，干细胞移植干预2型糖尿病的成功取决于治疗策略的合理优化以及对治疗机制的充分理解，同时不断发掘新的干细胞疗法，比如将干细胞衍生的外泌体应用到2型糖尿病的治疗上。由此证明，干细胞移植干预2型糖尿病前景不可限量！赠人玫瑰手留余香，感谢你的分享、点赞与留言！