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恐惧是人的本能，无论是独自在深夜里听到诡异的声音，还是面对动物威胁性的低吼所产生的恐惧反应都是一种生存机制，帮助人保持警惕，避免落入危险的境地。

但是，在没有切实威胁的情况下产生的恐惧可能对健康有害，例如创伤后应激障碍（PTSD），患者通常经历过严重的或危及生命的压力事件，此后在没有真正威胁的情况下也会出现强烈的恐惧感，这种恐惧的泛化对精神健康是有害的，长期会导致精神和生理的衰弱。

在没有威胁的情况下，大脑产生恐惧的压力诱发机制一直是个谜。

今天的《科学》杂志上，加州大学圣地亚哥分校的研究团队发表的研究[1]利用小鼠模型揭示了，这种恐惧的泛化是由于中缝背核侧翼的神经元表达的神经递质由谷氨酸转变为γ-氨基丁酸（GABA）引起的。在PTSD患者捐赠的大脑样本中也发现了类似的神经递质转变。皮质酮的释放和糖皮质激素受体的激活介导了这种转变。

他们还在小鼠中发现，在应激事件发生后立即使用抗抑郁药物治疗可以预防转变和随后的广泛性恐惧的发作。

研究人员对小鼠进行了多次强烈的足部电击，使得小鼠在不同的环境表现出较高的冻结行为发生率，较少的探索行为，并且粪便数量增加，这些都是恐惧反应的表现。

在小鼠大脑中缝背核侧翼（lwDR）中共表达5-羟色胺（5-HT）、GABA合成酶GAD67和谷氨酸转运囊泡VGLUT3的神经元中，电击后2周，表达GAD67但不表达VGLUT3的5-HT神经元数量明显增加，表达VGLUT3但不表达GAD67，以及同时表达GAD67和VGLUT3的减少。

与此相对应的，表达GABA的神经元数量增加，这些神经元中也包含谷氨酸，这与它们的GABA前体物质“身份”相一致。这意味着强烈的足部电击触发了5-HT lwDR中谷氨酸向GABA的转变，他们还通过实验证实，表达GAD67神经元的增加对于广泛性恐惧是必要的。

从时间顺序上来说，在电击后1天，小鼠出现条件性恐惧，3天时首次观察到广泛性恐惧，神经递质的转变也是在此时观察到的，1周后更加明显。

神经递质的转变时间顺序

研究人员检查了4名PTSD患者和4名年龄、死亡后时间间隔相当的对照者捐赠的大脑样本，也发现了类似的神经递质转变。

5-HT lwDR神经元投射到多个核中，包括中央杏仁核、外侧缰核、下丘脑室旁核和外侧下丘脑，这些核已经被证实在恐惧反应中发挥作用。利用示踪剂，研究人员确认了调节广泛性恐惧时，投射的核是中央杏仁核和外侧下丘脑。

足部电击是小鼠的一种典型应激压力源，激活了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，也是身体对应激反应的主要“组织者”。

HPA轴包括下丘脑室旁核释放的，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、垂体前叶释放的促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质释放的皮质酮（CORT），激活它们的同源受体。中缝背核表达糖皮质激素受体（GR），可以调节恐惧和焦虑。敲除GR会影响中缝背核的神经递质表型。

研究人员猜测，HPA轴可能在中缝背核神经递质的转变中发挥作用。他们重复了足部电击实验并验证了自己的猜测。

最后，研究人员尝试进行干预，在小鼠经历足部电击后立即进行2周的氟西汀治疗，小鼠的冻结行为部分或全部减少，探索行为完全恢复，神经递质也没有出现显著的转变，但在电击后延迟2周进行氟西汀治疗则完全没有效果。

综上，研究人员指出，这项研究为恐惧的泛化的机制提供了重要见解，未来，可以针对此机制开发有针对性的和具体的干预措施。

参考文献：

[1] Hui-quan Li et al. Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity. Science 383, 1252-1259 (2024). DOI: 10.1126/science.adj5996

本文作者丨应雨妍