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研究背景
Background
为了管理体重，越来越多的人开始尝试生酮饮食。在实行初期，许多人体验到体重迅速下降。与传统的“少吃多动”方法不同，生酮饮食不侧重于卡路里计算，反而允许大量摄入肉类。然而，越来越多的研究表明，尽管生酮饮食短期内减重效果显著，长期坚持可能会带来一些副作用。
生酮饮食由大约80%的脂肪，15%的蛋白质和5%的碳水化合物组成[1]。生酮饮食诱导体重减轻的机制在于热量摄入的减少以及能量消耗的增加[2]。生酮饮食的核心在于大幅减少碳水化合物的摄入，特别是极低热量的生酮饮食，通常将每日碳水化合物的摄入量限制在20至30克。另一方面，一些学者指出，酮体可能抑制胃促生长素的释放，从而增强饱腹感，减少食物摄入。此外，生酮饮食还能改变机体的糖脂代谢模式，促进体内糖异生，这同样是增加能量消耗和减轻体重的机制之一。
研究目的
Objectives
尽管这种饮食方式短期内对减肥有效，但长期来看，很多人可能会面临脱发、免疫力下降和对碳水化合物的过度渴望等问题。接下来，我们将探讨生酮饮食对小鼠器官细胞衰老的影响，以及碳水化合物摄入量如何影响寿命。
长期生酮饮食会诱导细胞衰老✦
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1.SA-β-gal酶
将35至42天大的C57BL/6雄性小鼠（大约6周龄）随机分配到对照饮食组（脂肪提供17%的热量，蛋白质提供25%的热量，碳水化合物提供58%的热量）或生酮饮食（KD）组（脂肪提供90.5%的热量，蛋白质提供9.2%的热量，碳水化合物提供0.3%的热量）。对照组和KD组的小鼠摄入的热量是相同的，且确认KD组小鼠进入酮症。生酮饮食组小鼠的心脏、肾脏、肝脏和大脑中衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）显著升高。[3]
图1.生酮饮食诱导细胞衰老
2.p53蛋白
生酮饮食显著提升了小鼠器官组织内p53蛋白的含量，尤其是其磷酸化状态，这与p53转录活性的提升相关。p53蛋白的累积归因于caspase-2酶的活化，该酶促进了MDM2蛋白的分解，而MDM2通常负责监控并降解多余的p53。MDM2失活后，p53的稳定性增加，从而加速了细胞衰老的过程。此外，生酮饮食还激活了AMPK（一种调节能量平衡的关键酶），这进一步促进了p53的磷酸化和活性增强。通过使用AMPK抑制剂，可以阻断这一系列反应，防止p53过度激活及其下游效应分子p21和SA-β-gal的表达。
生酮饮食通过促进caspase-2酶的活化导致MDM2蛋白失活，以及通过AMPK的激活，共同作用导致p53蛋白的累积，进而诱导细胞衰老。
图2.生酮饮食激活p53并诱导p21
3.损伤可逆性
不过生酮饮食诱导的细胞衰老是可逆的。当小鼠在进行7天的生酮饮食后，返回到正常对照饮食，p53、p21和SA-β-半乳糖苷酶水平在一周后开始降低，并在正常饮食2到3周后继续下降，接近对照水平。这意味着，停止生酮饮食后，其对细胞衰老的影响在大约1到3周内开始逆转，并且可能完全恢复。
采用间歇性生酮饮食方式，包括交替进行4天的生酮饮食和7天的标准饮食，持续三个周期。这种模式没有增加p53或细胞衰老的水平，也没有增加组织中的SASP生物标志物。
图3.生酮饮食诱导的细胞衰老的时间进程
从上面这个研究了解到了长期生酮饮食确实会导致细胞衰老，间歇性的生酮饮食可以降低对细胞的影响，那我们到底适合摄入多少的碳水呢？
最“长寿”的碳水摄入量✦
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1.Klotho 基因
Klotho 基因被是一个关键的衰老标志物。Klotho蛋白具有多种重要的生物功能，包括调节磷代谢、缓解氧化应激、减少炎症和调节能量代谢等。而在人类体内，Klotho蛋白水平在40岁之后出现了明显下降，与衰老相关的病理状况（如阿尔茨海默症、慢性肾病、糖尿病等）则会加剧这一趋势。[4]
2.碳水化合物供能比影响血清Klotho
研究分析了2007年至2016年美国健康和营养检查调查（NHANES）的数据，涉及10669名年龄在40至79岁之间的美国成年人。参与者通过24小时饮食回忆法报告了他们的碳水化合物摄入量。研究发现，在考虑了多种可能影响因素后，当一个人的饮食中来自碳水化合物的能量比例每增加10%，他们的血清Klotho蛋白水平就会下降1.59%。
RCS分析揭示了膳食中碳水化合物提供的能量比例与血清Klotho水平之间存在一种特殊的非线性关系，呈现出反向的“J”形曲线，其最高点出现在碳水化合物供能比为53.71%时。这意味着当一个人的饮食中碳水化合物提供的能量达到这个比例时，他们的血清Klotho水平最高，可能与更长的寿命相关。这种关系在年龄小于60岁、男性、非肥胖以及没有糖尿病历史的人群中表现得更为明显。
图4.碳水化合物供能比与血清Klotho的剂量-反应关系
研究讨论✦
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1、碳水化合物、蛋白质和脂肪，这三大营养素都有其各自的作用。生酮饮食是在尝试用一种低碳水的方式使得人体能快速减重，但是这种饮食容易导致细胞衰老的情况出现，如果一定要尝试，可以短期使用后恢复正常饮食。
2、碳水也不是洪水猛兽，不用避之不及，正常情况下保持碳水摄入量占比53.7%，能帮助身体更加长寿。
3、确实有人可能存在对碳水不耐受的情况，想要践行低碳饮食，可以把碳水控制在一定范围内。在Seidelmann等[5]的研究中就发现碳水化合物摄入量与死亡率之间存在U型关系，极高(60%及以上)和低碳水化合物饮食(<30%)的死亡率较高。
参考文献
[1] WalczykT, WickJY. The ketogenic diet: making a comeback[J]. Consult Pharm, 2017，32(7):388-396.
[2]周鹏, 张梦潇, 韦晓, 等. 生酮饮食与代谢综合征：进展与展望 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36(7) : 626-630.
[3]Wei S J, Schell J R, Chocron E S, et al. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs[J]. Science Advances, 2024, 10(20): eado1463.
[4]Xiang L, Wu M, Wang Y, Liu S, Lin Q, Luo G, Xiao L. Inverse J-Shaped Relationship of Dietary Carbohydrate Intake with Serum Klotho in NHANES 2007–2016. Nutrients. 2023; 15(18):3956.
[5]Xiang L, Wu M, Wang Y, Liu S, Lin Q, Luo G, Xiao L. Inverse J-Shaped Relationship of Dietary Carbohydrate Intake with Serum Klotho in NHANES 2007–2016. Nutrients. 2023; 15(18):3956.
END
文案 | 陈 莎
排版 | 陈 莎
审核 | 陈 莎
发布｜姜笑南
世界生命科学大会
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