在癌症治疗领域，人们一直在不断探索新的方法和技术，以提高患者的生存率和生活质量。近年来，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法作为一种新兴的免疫疗法，引起了广泛关注。这种疗法被誉为实体瘤免疫治疗的新 “王者”，为晚期癌症患者带来了新的希望。
一、TIL 疗法的诞生与发展
1986 年，免疫学泰斗、美国癌症研究院的外科主任 Steven Rosenberg 博士首次在手术切除的恶性黑色素瘤组织中发现，除了大量肿瘤细胞，竟然还有少部分淋巴细胞。这表明机体已经启动了对抗肿瘤的免疫反应。研究人员将这部分珍贵的免疫细胞提取出来后发现，这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的 T 细胞。Rosenberg 博士认为，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞敢死队，也是深藏在肿瘤中的宝藏。
TIL（Tumor infiltrating lymphocytes）指肿瘤浸润的淋巴细胞。与其他类型的细胞免疫疗法使用血液中的循环 T 细胞不同，TIL 治疗依赖于从患者身上取得的新鲜肿瘤组织。切除后，对从肿瘤活检组织中分离的肿瘤细胞 DNA 进行测序，以鉴定出在癌症中发现的突变，最终筛选出能够识别新抗原的 TIL 细胞，进行扩增，输回患者体内。简而言之，TIL 治疗利用能够识别并靶向患者肿瘤的 T 细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法。
经过 35 年的不懈努力，全球首款 TIL 疗法 ——lifileucel（LN - 144）于 2024 年 2 月 16 日获批上市，为实体瘤治疗开启了新纪元，具有里程碑式的意义。
二、lifileucel 的治疗优势
多克隆化：TILs 细胞具有多克隆化的特点，可特异性识别多种新生抗原。这意味着它们能够针对肿瘤细胞的多种突变进行攻击，提高治疗的有效性。个体化：TIL 疗法是根据每个癌症患者的肿瘤特点量身定制的，具有高度的个体化。这种个体化治疗能够更好地适应患者的肿瘤微环境，提高治疗的针对性和有效性。高度特异性：筛选出的 TIL 细胞能够高度特异性地识别肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。持久性：输注后可形成免疫记忆，随着时间的推移，这种 “活的” 细胞疗法可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，这些免疫细胞可以快速发动攻击。克服耐药性：患者将接受多种抗肿瘤淋巴细胞，能够克服耐药性，为那些对传统治疗方法产生耐药性的患者提供了新的治疗选择。
三、lifileucel 的治疗周期
与 CAR - T 一样，TIL 疗法是一种一次性治疗。首先通过微创手术从肿瘤中收获 TIL 细胞，然后在实验室中生长和繁殖，这个过程需要 22 天。但整个过程可能需要长达八周的时间。
在此过程中，患者会接受化疗以清除其免疫细胞，为数十亿新的抗黑色素瘤 TIL 细胞腾出空间。一旦 TIL 细胞被重新输回体内，患者就会得到一种名为 IL - 2 的药物来进一步刺激这些细胞。
四、lifileucel 的价格
据海外社媒报道，目前该疗法的标价（扣除保险和其他潜在折扣之前的价格）为每位患者 515,000 美元。这个价格超越了目前所有上市的 CAR - T 疗法，成为已上市的免疫疗法中最昂贵的。这也在病友群中再次引起了巨大轰动。
五、TIL 疗法的临床疗效
在代号为 C - 144 - 01 的 Ⅱ 期临床试验显示：截止 2022 年 7 月 15 日，来自队列 2（n = 66）和队列 4（n = 87）的共 153 名晚期黑色素瘤患者接受 LN - 144（Lifileucel）治疗，中位随访时间长达 36.5 个月（超过 3 年）。
这些患者平均接受过 3 线治疗方案（1~9），并且所有患者都是在免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向 BRAF/MEK 抑制剂治疗期间或之后均出现进展的极晚期患者，可用的标准化疗方案有效率仅为 4 - 10%，总生存期仅为 7 - 8 个月。
结果显示：客观缓解率（ORR）达到 31.4%，疾病控制率（DCR）高达 77.8％！这意味着近 80% 的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定。其中包括 39 例部分反应（PR），还有 9 名非常幸运的患者靶病灶全部消失，达到完全缓解（CR）！从接受 lifileucel 治疗到最佳反应的中位时间为 1.5 个月，并且随着时间的推移反应加深。特别值得一提的是，在接受 lifileucel 治疗 2 年后，7 名部分缓解（PR）的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解（CR）！
在研究过程中，研究人员收集了之前参加过 TIL 疗法 1 期和 2 期临床试验并且现在已摆脱癌症的患者的新血液样本并保存了肿瘤细胞样本。其中，IV 期黑色素瘤患者代号 MM909.24 接受了 1100 亿自体 TIL 治疗，治疗后 10 年仍保持无癌状态。
不可思议的是，当他们将患者的癌细胞放入这些已经完全缓解的，体内存在 “优质” T 细胞幸存者的血细胞样本中时，他们注意到 T 细胞活性更强。他们惊讶地发现，即使已经过去了 10 年，这些患者体内的 T 细胞仍然能够区分健康细胞和癌细胞。
Jamie 也是一位接受 TIL 疗法并获得重生的幸运儿！2011 年，当 PET - CT 显示肝脏，胰腺上都出现可怕的黑色斑点时，Jamie 知道自己的黑色素瘤已经全身扩散，到了晚期。医生说，她的五年生存率只有 14％... 幸运的是，接受实验性的 TIL 疗法后，她的肝脏、胰腺以及皮下的 40 多个肿瘤全部消失，获得了完全缓解！2013 - 2023，Jamie 已无癌 10 年！
六、中国 TIL 疗法的研发进展
据了解，国内的 TILs 疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法基础上经过改良，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验，包括以下实体肿瘤类型：肺癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、胆道肿瘤等实体肿瘤。
七、TIL 疗法的未来展望
lifileucel 的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化 “量体裁衣” 式的治疗方案。
随着技术的不断进步，TIL 疗法有望在更多的实体瘤治疗中发挥重要作用。未来，我们可以期待以下几个方面的发展：
降低治疗成本：目前，TIL 疗法的价格非常昂贵，这限制了其在临床上的广泛应用。未来，通过技术创新和规模化生产，有望降低治疗成本，让更多的患者受益。扩大适应症：目前，TIL 疗法主要用于治疗晚期黑色素瘤。未来，随着研究的深入，有望扩大适应症，用于治疗更多类型的实体瘤。提高治疗效果：通过进一步优化治疗方案，如联合其他治疗方法、改进细胞培养技术等，可以提高 TIL 疗法的治疗效果，延长患者的生存期。加强临床研究：开展更多的临床研究，深入了解 TIL 疗法的作用机制、安全性和有效性，为临床应用提供更有力的证据。总之，TIL 疗法作为一种新兴的免疫疗法，为晚期癌症患者带来了新的希望。虽然目前还存在一些问题需要解决，但随着技术的不断进步，相信 TIL 疗法在未来的癌症治疗中将发挥越来越重要的作用。
