《科学》:“格局”打开,记忆自来!科学家首次发现,神经元染色质开放性是...

翱皓皓 2024-07-30 21:49:27

*仅供医学专业人士阅读参考

不知道你有没有想过这个问题。

我们的大脑里有上百亿个神经元,每次形成一个记忆都只会使用其中极小一部分神经元;那么大脑选择承担记忆重任的神经元,究竟是随机的,还是自有一套标准?

上周五,由瑞士洛桑联邦理工学院Johannes Gräff领衔的研究团队,在顶级期刊《科学》上发表一项重要研究成果,帮我们解开了上述谜团。

Gräff团队发现,记忆的形成与神经元染色质的表观遗传学特征有关。那些优先被招募参与记忆形成的神经元,它们的染色质中有很多高乙酰化组蛋白,染色质处于开放状态。值得注意的是,促进神经元染色质打开,可以提升记忆;而让神经元染色质关闭,会阻碍记忆的形成。

这一发现让我们对记忆的形成有了更深入的认知,为提升记忆药物的开发提供了潜在的靶点。

▲ 论文首页截图

作为一名神经学家,Johannes Gräff对记忆的形成过程非常着迷。

他很早就注意到,记忆的形成往往只需要很少的神经元,然而被选中的神经元与没被选中的神经元相比,看上去似乎也没啥差别。那么,肩负记忆重任的神经元究竟是如何被选中的呢?

Gräff和他的团队打算从他们最关注的神经表观遗传学角度探索上述问题。

他们的研究对象是小鼠外侧杏仁核(LA),它是巴甫洛夫恐惧学习过程中突触可塑性的关键部位。初步研究发现,杏仁核主要神经元的染色质压实存在异质性,而且恐惧学习会诱导染色质整体松弛。

随后,他们分析了染色质组蛋白乙酰化(染色质可塑性的主要调节因子)的水平。果不其然,外侧杏仁核(LA)主要神经元的组蛋白乙酰化水平也存在异质性。尤其是在cFos阳性神经元(活跃的神经元)中,组蛋白第3亚基27号赖氨酸的乙酰化(H3K27Ac)水平显著更高。

▲ H3K27Ac水平的比较

既然H3K27Ac的水平与记忆有关,Gräff团队就尝试探索调节H3K27Ac的水平对记忆的影响。

他们选择了两个组蛋白乙酰转移酶(HATs)——CBP和KAT5,以及一个对照蛋白eGFP,将它们分别构建到慢病毒载体中,分别注射到不同小鼠的外侧杏仁核中。随后,让小鼠开始恐惧学习。

研究结果表明,过表达CBP或KAT5,会提升H3K27Ac水平,促进记忆路径的形成;而抑制CBP的表达,会抑制记忆路径的形成。

▲ CBP或KAT5会提升H3K27Ac水平

接下来,Gräff团队借助于单核(sn)多组测序同时评估染色质可及性(snATAC-seq)和基因表达(snRNA-seq)的变化。

他们发现,CBP和KAT5的过表达引起的启动子可及性与转录上调,存在高度的功能重叠,尤其是与突触相关的基因。例如与突触功能相关的基因,以及神经元兴奋性和激活有关的基因等。这说明,CBP和KAT5的过表达,通过这些方式促进神经元向激活状态过渡。

▲ 受CBP和KAT5过表达调控的基因

(DA:可及性;DE:差异表达基因)

从功能的角度来看,CBP和KAT5过表达会增加神经元的内在兴奋性,并诱导突触重塑。从小鼠的表型来看,CBP和KAT5过表达会有助于记忆的保持,而抑制这两个蛋白的表达则会破坏记忆保持。

在研究的最后,Gräff团队基于单细胞分辨率的实时成像技术,证实组蛋白乙酰化确实与神经元的内在兴奋性相关联。

▲ 机制示意图

总的来说,Johannes Gräff团队这项研究成果证实,染色质开放性和可及性更高的神经元,更有可能被大脑招募去参与记忆的形成。

值得注意的是,在这个研究中,Gräff和他的同事已经证明,通过干预染色质组蛋白的乙酰化水平,可以改善小鼠的记忆。因此,未来有望围绕研究发现的通路,开发出提升记忆力的药物,以改善痴呆症等患者的认知功能。

还有一个可能性,是找到影响染色质表观遗传修饰的可调节因素,例如探索下睡眠等是不是会影响神经元染色质的可塑性,进而增强记忆。如果这些可调节因素被发现,改善记忆的方法或许会更便捷。

参考文献:

[1].Giulia Santoni et al. ,Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation. Science 385, eadg9982(2024). DOI:10.1126/science.adg9982

本文作者丨BioTalker

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