2025年3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式宣布批准了伊赫莱®（通用名：伊那利塞片）联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。伊赫莱®作为中国首个获批的第三代高选择性PI3Kα抑制剂，凭借其独特的双重作用机制，填补了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者精准治疗空白，为PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者带来精准、更高效能且安全性良好的治疗选择，助力患者实现更长生存[1]。
2024年10月10日，FDA常规批准基因泰克/罗氏的Inavolisib(伊那利塞)联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药，PIK3CA突变，HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌。并且同时批准了"FoundationOne Liquid CDx"作为伊那利塞伴随诊断[2]。
FDA批准伊那利塞的适应症并批准"FoundationOne Liquid CDx"作为伊那利塞伴随诊断
PIK3CA基因
磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinases, PI3K）信号通路的过度激活是恶性肿瘤的标志之一。
PI3K相关信号通路
PIK3CA突变约80%发生在螺旋区(Helical)和激酶区(Kinase)这两个热点区域，最常见的三个突变是外显子20上的H1047R，外显子9上的E542K和E545K。这些突变热点极大地影响了酶的活性以及下游的信号通路。
目前有相当多的研究证实，PIK3CA突变在许多不同类型的实体肿瘤中均存在。据The Cancer Genome Atlas的泛癌分析发现，在超过12种实体肿瘤类型中，PIK3CA和PTEN是最常发生体细胞点突变的基因，仅位于抑基因TP53之后。PIK3CA突变活率较高的癌症包括乳腺(>30%)、子宫内膜(>30%)、膀胱(>20%)、结直肠癌(>17%)和头颈部鳞状细胞癌(>15%)，是一种泛癌种的致癌突变[3]。
乳腺癌
最常用的PIK3CA基因突变检测方法包括二代测序和PCR，两种方法均能有效识别PIK3CA基因突变。从FoundationOne Liquid CDx说明书中可以看出乳腺癌中PIK3CA基因突变位点众多，包括常见突变和罕见突变位点，70%~80%的PIK3CA基因突变发生于第9号外显子的E545K、E542K和第20号外显子的H1047R位点，其他具有致病性但频率较低的突变位点包括第4号外显子的N345K突变、第20号外显子的G1049R、第9号外显子的Q546K、Q546R、E545A、E545G以及第7号外显子的C420R等[4，5]，意味着，上述检出突变均可考虑使用伊那利塞治疗。
PIK3CA基因突变包括单位点突变和多位点突变，在PIK3CA基因突变患者中，发现约88%肿瘤患者为单位点突变，12%~15%患者存在多位点突变，多位点突变患者中大多数（88%~96%）是双突变。乳腺癌中最常见的PIK3CA双突变由一个热点突变（包括E542、E545或H1047）和第二个少见位点突变（包括E453、E726或M1043）组成。有研究显示，双突变导致PI3K活性增加、下游信号转导增强、细胞增殖增加和肿瘤生长，并且与单位点突变E545K或H1047R相比，双位点突变对PI3K抑制剂（伊那利塞和阿培利司）的敏感性增强。
二代测序可检测到PIK3CA全面的基因组信息，具有较高准确度和灵敏度，二代测序可一次性产生基因组特定区域（从数个基因到数百个基因以至外显子组或全基因组）的高通量数据，因此可检测出多个PIK3CA已知突变和未知突变位点。但由于二代测序检测成本均较高，且工作流程更复杂，大规模临床应用于PIK3CA基因检测仍具有挑战。PCR检测通常包含检测范围常见的PIK3CA突变热点，但无法对未知位点进行探索，不能提供与二代测序一样全面的基因组信息，因此无法检测到所有PIK3CA基因突变位点。
不同临床实验中PIK3CA基因突变检测情况
肺癌
PIK3CA突变在肺癌的突变频率约为3%-4%，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，PIK3CA常见的突变类型有9号外显子的E545K、E542K和20号外显子的H1047R、H1047L[6]，PIK3CA基因突变多与EGFR和KRAS等常见突变共存，相比而言，PIK3CA基因突变更倾向发生于鳞癌亚型、转移性、具有吸烟史的NSCLC患者。
目前，尚未有靶向药物获批于PIK3CA基因突变的NSCLC患者。但2024年CSCO指南中提及PIK3CA突变是EGFR-TKI耐药的原因[7]，多项研究也证明了PIK3CA激活突变与NSCLC患者的不良预后相关。
结直肠癌
在结直肠癌中，PIK3CA突变的比例约20%，常见的突变类型为E545K、H1047R、E542K等。有研究显示，PIK3CA突变的患者对帕尼单抗或西妥昔单抗的敏感性更差，PIK3CA突变的患者无进展生存期和总生存期较PIK3CA野生型的患者短。
在肠癌中，PIK3CA突变也可预测阿司匹林的疗效，根据部分已有的研究结果[8,9]，PIK3CA突变可能是对阿司匹林治疗有效的预测标志物，但目前还需更多研究结果支持。
ALASCCA研究中主要结果之一
子宫内膜癌
PIK3CA突变在子宫内膜癌中约占24%-39%，尤其在I型子宫内膜样癌（雌激素依赖型）中更常见（约30%-40%），而在II型非子宫内膜样癌（如浆液性癌）中发生率较低（约10%）。PIK3R1和PIK3CA突变在除POLE突变型以外的亚型中互斥；在dMMR型和NSMP型中，PIK3R1或PIK3CA常与PTEN共突变。部分研究表明，PIK3CA突变可能与早期（I-II期）子宫内膜样癌的较好预后相关，尤其是合并PTEN突变时。PIK3CA基因突变的肿瘤患者对PI3K或mTOR抑制剂较为敏感。
总结
在其他癌种中，比如卵巢癌、胃癌等癌症患者中均有PIK3CA基因突变报道，但目前暂无相关用药报道。总体而言，PIK3CA基因是一个在癌症中突变频率高的基因，相对应的靶向药物较少，期待有更多的研究对其进行剖析。
PIK3CA检测是实体瘤精准治疗的重要环节，尤其在乳腺癌、结直肠癌中具有明确的临床价值。建议通过NGS全面评估突变情况，并结合患者整体状况选择靶向治疗或入组临床试验。
参考文献
www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250314140453107.html
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-inavolisib-palbociclib-and-fulvestrant-endocrine-resistant-pik3ca-mutated-hr-positive
Trends Mol Med. 2018 Oct;24(10):856-870.
中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识(2025版)
Foundation One®Liquid CDx Technical information
Oncotarget. 2015 Jan 20;6(2):1315-26.
CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2024
N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606
2025 ASCO GI-ALASCCA研究汇报
