01发补问题描述

本品原料药结构中含仲胺。请参考国际药品监管机构发布的亚硝胺杂质相关技术要求和亚硝胺杂质清单信息（如FDA公布的n-亚硝基-地氯雷他定（AI值为400ng/day）等），对本品的相关亚硝胺杂质进行风险评估，可定向合成潜在的NDSRI，采用高灵敏的分析方法（如MS-MS）进行研究和确认，需特别注意研究分析方法的耐用性和分析方法转移可能存在的问题。请结合风险评估结果以及多批次原料药及制剂样品检测数据（包括稳定性），制定合理的控制策略（发补原文见下图）。

02CDE关于NDSRIs杂质审评策略及思考

发补原因分析

国内外药品监管机构均已实施亚硝胺杂质控制的法规要求并且监管要求也在不断更新，药品生产企业需持续关注国内外药品监管部门对亚硝胺杂质的要求并开展相关研究。目前，相关品种的申报资料基本提交了对于亚硝胺杂质的研究报告，部分制药企业的亚硝胺杂质分析仅将NDMA、NMBA作为目标物，未提供全面的亚硝胺杂质评估分析及控制策略，也未说明该杂质的分析方法建立依据等。

生产工艺评估及审评策略

亚硝胺杂质引入途径复杂，药品生产企业需要深刻理解亚硝胺杂质风险评估的重要性，以建立全面的亚硝胺杂质控制策略。亚硝胺杂质的风险评估应结合原料药的合成工艺、起始物料、溶剂试剂，同时避免使用受污染的原材料或回收材料；对于制剂采用同一条生产线应防止交叉污染引入亚硝胺杂质，药品辅料和内包材污染也是产生亚硝胺杂质的可能途径（EMA发现采用含有硝化纤维的泡罩包装与含胺的印刷油墨可产生亚硝胺杂质，当泡罩热封时汽化冷凝转移至制剂表面）。另外评估过程需要关注是否产生与药物成分相关的亚硝胺杂质，以降低潜在风险。

亚硝胺杂质的产生与化合物的合成工艺路线密切相关，在原料药合成工艺开发期间，应结合生产工艺和溶剂试剂分析出现亚硝胺杂质的潜在可能，从源头阻断产生亚硝胺类杂质。基于亚硝胺杂质的高致癌风险，对于沙坦类、二甲双胍等药物应提供全面的风险评估报告，例如申报原料药应提供详尽的生产工艺描述，加强相关物料和溶剂的质量控制及生产工艺的过程控制，并制定合理的控制策略。另外对于目前未检出亚硝胺杂质的药物可结合亚硝胺杂质的产生机理开展风险评估。

分析方法及控制限度审评策略

亚硝胺杂质在人体中的可接受限度较低，因此分析方法的高灵敏度是亚硝胺杂质准确定量的关键。《人用药物中亚硝胺杂质的控制》指南规定亚硝胺杂质的检测需要使用LOQ为十亿分之一（Part Per Billion，ppb）级别的方法，对于每日最大给药剂量高于1克的药品以及采用一种方法检测多个亚硝胺杂质时，均应建立LOQ更低的分析方法（原料药和制剂分析方法的LOQ≤0.03 ppm）。

目前，USP及EP已收载的亚硝胺检测方法均采用液相/气相与质谱联用的方法，以提高检测方法的灵敏度。《中华人民共和国药典》暂未收载亚硝胺杂质的检测方法，结合《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》规定可以参考权威机构发布的方法，亦可自行开发方法。部分药品生产企业采用自拟方法用于亚硝胺杂质的检测，也通常使用此分析方法同时检测多个亚硝胺杂质，对于上述情形需要进一步说明拟定分析方法的优势并提供方法建立的依据及优化过程，并且确认方法学验证及定量限符合要求。如药品中检出2个或以上亚硝胺杂质，其杂质限度总量的控制目前暂时可借鉴USP/EP关于多个亚硝胺杂质的规定，合理拟定控制限度，并就亚硝胺杂质限度的控制及时与国家药品审评中心进行沟通交流。

03小结

目前，亚硝胺杂质产生的主要来源及机理已逐渐明晰，但随着研究探索的深入和新的亚硝胺杂质的发现，对亚硝胺杂质的监管和控制仍面临挑战。药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，高度重视药品中亚硝胺杂质控制的重要性。无论关于在研产品还是获准上市品种，申请人均需持续关注国内外药品监管部门对化学药物中亚硝胺类杂质的监管要求，及时对新发现的杂质进行风险评估，根据研究结果采取相应的措施，并制定合理的控制策略，以推进我国亚硝胺杂质的科学监管，保障药品质量可控，满足临床用药需求。

部分仪器展示

典型案例一

基因毒性杂质研究

01项目名称

富马酸伏诺拉生中19种基因毒杂质

02杂质种类

03项目难点

1.杂质种类多，性质不统一，需要分成多个方法进行。

2.含有多种同分异构体杂质，性质接近，分子量相同，较难分离，易干扰彼此检测。

3.部分杂质与主成分有类似结构，在质谱中容易裂成相同的碎片，导致待测杂质受主成分的干扰。

4.部分杂质性质极其活泼，易与水、醇、酮等发生反应，无法直接测定。

5.部分杂质出峰与主成分出峰时间接近，切阀后主成分容易进入质谱导致基线升高，待测杂质响应降低、回收率不达标。

典型案例二

结构确证研究

01项目名称

肝素钠结构确证

02项目难点

1.肝素钠结构式为糖链，氢谱中氢的化学位移值主要集中在3-6ppm之间，碳谱中碳的化学位移值主要集中在60-80ppm之间，给其归属增加了极大的技术难度。

2.肝素钠的结构特点，使其谱图中会出现较多的干扰信号，进一步增加了归属的难度。

03解决途径及效果

通过调整仪器的检测参数，适当延长检测时间，增加谱图中峰的响应值；熟悉肝素钠中每个糖单元相应的化学位移值，避免使用干扰信号。

基因毒杂质研究的服务优势

我院基因毒性杂质研究中心仪器设备齐全，拥有气质联用仪、液质联用仪、气相色谱仪、液相色谱仪等多种大型分析仪器，人员经验丰富研究项目涵盖亚硝胺、卤代烷、芳胺、硝基苯、醛、酰氯、磺酸酯、苯醌、肼、多环芳烃等全部警示结构基因毒性杂质，为300余家药企、CRO完成了500余个基因毒性杂质研究项目，均顺利通过注册审批，无一发补。

结构确证研究的服务优势

【配备先进的仪器设备】600MHz核磁共振仪、LC-MS/MS、GC-MS/MS、ICP-MS、同步热分析仪、元素分析仪、红外光谱仪、粉末X射线衍射仪、全自动旋光仪、圆二色光谱仪、紫外-可见分光光度计等涵盖结构确证全套分析仪器；

【项目经验丰富】结构确证团队项目经验丰富，研究项目涵盖天然产物、小分子化合物、多糖等大分子化合物的定量核磁分析研究以及结构确证研究，可提供分离、纯化、制备、结构确证、定量核磁的一条龙技术服务。