加州大学洛杉矶分校的科学家开发出一种基于抗体的疗法，可通过抑制 ENPP1 蛋白来增强心脏病发作后的心脏修复，减少疤痕组织和心力衰竭风险。临床前试验很有希望，预计很快就会进行人体试验。
一种新的单剂量治疗方法在临床前研究中显示出改善心脏病发作后心脏修复的潜力。
加州大学洛杉矶分校 Eli 和 Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心的研究人员创造了一种创新的实验疗法，旨在改善心脏病发作后的心脏修复，并有可能预防心力衰竭。
心血管疾病仍然是世界第一大死亡原因，每年造成三分之一的死亡。心脏病发作后，心脏的固有再生能力受到限制，导致肌肉产生疤痕以保持其结构完整性。然而，这种僵硬的疤痕组织会干扰心脏泵血的能力，导致许多患者心力衰竭——其中50% 的患者活不过五年。对创新疗法的需求迫在眉睫。
这种新治疗方法旨在通过阻断一种名为 ENPP1 的蛋白质来改善心脏病发作后的心脏功能，这种蛋白质会导致炎症和疤痕组织形成加剧心脏损伤。这项发表在《细胞报告医学》上的研究结果可能代表了心脏病发作后治疗的重大进展。
针对ENPP1蛋白的新方法该项研究由加州大学洛杉矶分校医学和分子、细胞和发育生物学教授、资深作者 Arjun Deb 博士领导。
“尽管心脏病发作很普遍，但治疗方案在过去几十年里却停滞不前，”加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心成员德布说：“目前还没有专门设计用于心脏病发作后使心脏愈合或修复更好的药物。”
ENPP1 在心脏受伤后在疤痕区域表达。红色显示的心肌和绿色显示的 ENPP1 表明 ENPP1 在疤痕形成区域表达。图片来源：Arjun Deb Lab/UCLA
这项实验性疗法采用了德布及其团队设计的一种治疗性单克隆抗体。这种靶向药物疗法旨在模仿人类抗体并抑制 ENPP1 的活性，德布此前已证实，心脏病发作后 ENPP1 的活性会增加。
研究人员发现，单剂量抗体可显著增强小鼠的心脏修复，防止大面积组织损伤，减少疤痕组织形成，改善心脏功能。模拟心脏病发作四周后，接受抗体治疗的动物中只有 5% 出现严重心力衰竭，而对照组动物出现严重心力衰竭的比例为 52%。
心脏修复的潜在突破这种治疗方法可能成为第一种直接增强心脏病发作后心脏组织修复的方法；与目前的治疗方法相比，这种方法更具优势，因为目前的治疗方法侧重于防止进一步损伤，而不是积极促进愈合。这可以归因于抗体的设计方式，以细胞串扰为目标，使心脏中的多种细胞类型受益，包括心肌细胞、形成血管的内皮细胞和有助于疤痕形成的成纤维细胞。
临床前研究的初步结果还表明，抗体疗法可以安全地减少疤痕组织的形成，而不会增加心脏破裂的风险——这是心脏病发作后常见的担忧。然而，德布承认，还需要做更多的工作来了解抑制 ENPP1 的潜在长期影响，包括对骨量或骨钙化的潜在不利影响。
德布的团队现在正准备将这种疗法推向临床试验。该团队计划今年冬天向美国食品和药物管理局提交新药临床试验申请 (IND)，目标是在 2025 年初开始首次人体试验。这些研究将旨在心脏病发作后不久对符合条件的个体施用单剂量药物，帮助心脏在心脏病发作后关键的最初几天内自我修复。
虽然目前的重点是心脏病发作后的心脏修复，但德布的团队也在探索这种疗法帮助修复其他重要器官的潜力。
“组织修复机制在各个器官中都得到了广泛的保留，因此我们正在研究这种疗法如何帮助治疗其他组织损伤，”德布说道，他也是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院心血管研究主题的主任。“基于其对心脏修复的作用，这可能代表了一类新的组织修复增强药物。”
本研究中描述的治疗候选物受加州大学董事会持有的专利保护。该治疗策略仅用于临床前测试；尚未进行人体测试，也未获得 FDA 批准用于人体的安全性和有效性。
其他 UCLA 作者包括 Shen Li、Bo Tao、Jijun Wan、Enca Montecino‐Rodriguez、Ping Wang、Baiming Sun、Yiqian Gu、Sivakumar Ramadoss、Lianjiu Su、Qihao Sun、Johanna Ten Hoeve、Linsey Stiles、Jeffrey Collins、R. Michael van Dam、Mikayla Tamboline、Richard Taschereau、Orian Shirihai、Matteo Pellegrini、Thomas Graeber、Kenneth Dorshkind 和 Shili Xu。西北大学的 Feiyang Ma和 Curia Global, Inc. 的 Douglas B. Kitchen 为本研究做出了贡献。
该研究得到了美国国立卫生研究院、加州再生医学研究所和国防部的支持。
参考文献：“针对外核苷酸酶的人源化单克隆抗体挽救心肌梗死后的心脏代谢和心脏功能”，作者：Shen Li、Bo Tao、Jijun Wan、Enca Montecino-Rodriguez、Ping Wang、Feiyang Ma、Baiming Sun、Yiqian Gu、Sivakumar Ramadoss、Lianjiu Su、Qihao Sun、Johanna Ten Hoeve、Linsey Stiles、Jeffrey Collins、R. Michael van Dam、Mikayla Tamboline、Richard Taschereau、Orian Shirihai、Douglas B. Kitchen、Matteo Pellegrini、Thomas Graeber、Kenneth Dorshkind、Shili Xu 和 Arjun Deb，2024 年 10 月 24 日，Cell Reports Medicine。DOI：10.1016/j.xcrm.2024.101795
来源：加州大学洛杉矶分校健康科学系
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