乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌中最常见的分型，约占所有乳腺癌的70%[1]。内分泌治疗是HR+乳腺癌的主要治疗方式之一，显著改善了HR+乳腺癌患者的预后和生存。尽管大多数HR+乳腺癌患者对内分泌治疗反应良好，但仍有部分患者会出现耐药情况，成为治疗中比较棘手的问题。那么，内分泌治疗为什么会出现耐药呢？耐药后又该怎么办呢？
1 什么是内分泌治疗？为什么会出现耐药？
内分泌治疗又叫做抗激素治疗，主要是调控患者体内的激素分泌水平，阻止癌细胞接触和利用那些它们生长所需的天然激素。对于HR+乳腺癌患者来说，主要就是雌激素和孕激素。其机制就是改变乳腺癌细胞生长所需要的内分泌微环境，使癌细胞增殖停止于G0/G1 期，从而达到控制肿瘤、促进其缓解的目的[2]。
内分泌治疗之所以对HR阳性乳腺癌有效，就是因为它是一种激素依赖性肿瘤，其肿瘤细胞生长特别依赖雌激素。那么，为什么内分泌治疗会出现耐药呢？
内分泌治疗耐药的原因比较复杂，其具体机制目前还不是十分明确，但主要还是和经过药物治疗、癌细胞发展导致的基因突变有关。
当然，耐药也分不同的情况。我们一般把内分泌治疗的耐药分为两种情况，原发性耐药和继发性耐药[3]：
·原发性内分泌治疗耐药是指，早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年内出现疾病复发转移，或者转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。
·继发性内分泌治疗耐药是指，早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年后至治疗结束后1年内出现疾病复发转移，或者转移性乳腺癌内分泌治疗6个月或以上出现疾病进展。
2 内分泌治疗耐药后，我们该如何应对？
目前，不管是国内指南还是国外指南，都建议内分泌治疗要贯穿整个HR阳性乳腺癌的治疗过程。那么，内分泌治疗耐药后我们该怎么办呢？
通常情况下，面对内分泌耐药的情况，可以考虑交替使用具有不同作用机制的药物，以打破耐药局面。根据指南建议，一般一线内分泌治疗失败后，没有内脏转移或者内脏器官严重并发症的患者，仍然可以选择二线内分泌治疗±靶向治疗，但不建议重复使用已经耐药的内分泌治疗药物[3]。
因此，如果内分泌治疗出现了耐药，患者可能需要暂停用药，在主治医师的建议下更换新的治疗方案。目前临床上常用的应对内分泌治疗耐药的方法主要有以下几种[4]：
1）更换不同的内分泌治疗药物。
这是最常见的方法之一，根据乳腺癌患者的年龄、绝经状态、雌激素水平、雌激素受体状态等因素，选择合适的内分泌治疗药物，比如从芳香化酶抑制剂换用他莫昔芬或氟维司群等。这种方法可以利用不同内分泌治疗药物对雌激素或雌激素受体的不同作用方式来增加治疗效果。
2）联合信号通路抑制剂。
这是近年来发展较快的一种方法，目前已经有多种信号通路抑制剂被开发出来，并在临床上得到应用，如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/AKT抑制剂等。这种方法的优点是可以针对不同的信号通路进行选择性或组合性的抑制，从而提高治疗效果。尤其是CDK4/6抑制剂，能与多种内分泌药物联合使用，不仅能逆转耐药局面，并且无论是未经过内分泌治疗的患者还是既往已经过多线治疗的患者，都能从中获益。而且当一种CDK4/6抑制剂耐药了，我们还可以通过更换另一种来重新获得较好的治疗效果。
3）联合化疗或靶向药物。
通过联合使用化疗或靶向药物也可以增强内分泌治疗的效果，化疗常用药物有紫杉醇、多西他赛、卡培他滨等，靶向药物比如曲妥珠单抗（针对HER2阳性乳腺癌）、奥拉帕利（针对BRCA突变乳腺癌）等。此外，ADC类药物在乳腺癌的应用中也逐渐崭露头角。
此外，内分泌治疗耐药后，患者还可以进行基因检测，明确具体耐药原因，进行相应的个体化治疗。总之，对于内分泌治疗耐药的患者，后续的治疗方案关键在于精准靶向，要根据患者的年龄、体质及肿瘤特性等个体化因素，选择合适的治疗方案。
总结
对于HR+乳腺癌患者，内分泌治疗耐药并不是治疗的终点，而是转向新治疗策略的重要时刻。随着医学研究的不断进展，我们可以通过更换治疗方案以及结合其他疗法，重获新生的希望。尤其是近年来新型内分泌药物和CDK4/6抑制剂等靶向药物的应用，显著改善了HR+乳腺癌患者的预后，很大程度上改变了内分泌治疗耐药的格局。相信未来，随着内分泌治疗策略的不断优化，HR+乳腺癌患者将会获得更加个体化、精准化的治疗，从而不断延长患者的生存时间和提高生活质量。
参考文献
1. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.
2. 邹辣，吴绮楠. 激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗[J]. 重庆医科大学学报,2021,46(1):91-96.
3. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].中国癌症杂志, 2023, 33(12):1092-1187.
4. 徐杨安泰,王美宸,缪晶茜,等.乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及应对策略[J].中国新药杂志, 2023，32(12):1228-1232.
责任编辑：研小茜
排版编辑：展思懿
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