本文作者：
章 娟 复旦大学附属肿瘤医院药剂科主管药师
刘继勇 复旦大学附属肿瘤医院药剂科主任药师
经常有患者来咨询一种新型的“抗肿瘤药物皮下制剂”，其给药方式便捷，不用静脉滴注，而是通过皮下注射的方式直接给药，治疗过程非常迅速，通常在几分钟内即可完成。对于这种治疗方式，有些患者跃跃欲试，想要尝试，但是又存在对其疗效及安全性的顾虑。今天，我们来说说抗肿瘤药物皮下制剂的应用，以便患者做出合理的选择。
药物制剂与剂型知多少
何谓药物制剂：通俗地说，药物制剂就是药品生产企业将各种药物做成一定形态和规格的药品，比如，布洛芬制备成的“布洛芬胶囊”“布洛芬混悬液”“布洛芬片”，其有效成分含量准确，符合医疗需求，便于临床应用。
剂型是什么：药物制剂的形态称为剂型，这类药物在日常生活中较为多见，比如发热时所使用的退热药，有的人吃布洛芬胶囊，而有的人喝布洛芬混悬液，还有人可能吃布洛芬片。这里描述的“胶囊”“混悬液”和“片”就是药物剂型。在临床上我们按照给药途径把药物分为以下两类剂型。
1.经胃肠给药的剂型，是指药物制剂经口服后进入胃肠道，常用的有片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液剂。
2.不经胃肠给药的剂型，是指除口服给药以外途径的其他剂型，主要有以下几种。
√注射给药：如静脉注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等剂型。
√呼吸道给药：如吸入剂、喷雾剂、气雾剂等。
√皮肤给药：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂等。
√黏膜给药：如滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、栓剂、灌肠剂等。
我们所说的抗肿瘤药物皮下制剂，就是皮下注射给药的抗肿瘤药物。截至2024年1月，国家药品监督管理局已批准的抗肿瘤皮下制剂有硼替佐米、阿扎胞苷、达雷妥尤单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和我国自主研发的恩沃利单抗。
“皮下注射”还是“静脉注射”
皮下注射：简单地说，皮下注射是将少量药物注射到皮下组织中，俗称“打针”。皮下注射的部位通常在上臂，也可以在大腿外侧或腹部。一般认为皮下注射后，小分子药物主要通过毛细血管吸收，而大分子药物（如单克隆抗体）则主要通过淋巴系统吸收进入血液循环。
静脉注射：是直接把药物注射到静脉里，俗称“吊水”。需要专业医护人员操作，不仅要选择合适的输液装置，还要进行局部注射部位的消毒，注射完成后也要正确按压穿刺部位，以减少出血和感染。
相较而言，皮下注射起效速度虽不及静脉注射，但操作方便，且能减少药物准备、输注和观察时间，从而节约患者和医护人员时间，降低医疗成本。根据合理用药原则，“能口服的就不注射，可以皮下或肌内注射则不静脉注射或输液”，创新给药剂型也是制药行业新药研发的关键。在当今的肿瘤领域，静脉制剂转变为皮下制剂已成为研发抗肿瘤药物的主流趋势。
抗肿瘤皮下制剂，应时启航
2002年9月5日曲妥珠单抗静脉制剂在中国批准上市，2022年9月30日曲妥珠单抗皮下制剂在中国批准上市，之所以相隔这么久，是因为这些单抗类药物是大分子药物，体积相对较大，穿透皮肤能力有限，早期制药技术还只能通过静脉输液将这类药物输送到血液循环中；再者，我们人体皮下组织中存在一种叫作细胞外基质的3D网状结构，阻碍了药液的快速通过，使得皮下注射的药液体积不能超过2毫升。
科学家们经过多年研究，采用重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）创新技术，突破了给药量限制在2毫升的皮下天然屏障，将大分子单抗通过皮下注射安全输送到人体内。rHuPH20能增加皮肤组织的渗透性和液体传导性，让更大体积的药液进入皮下组织，并且能够保障药物被正常吸收。
这种迟来的福音靠谱吗？答案是肯定的。有效成分相同的抗肿瘤静脉制剂与皮下制剂，除了吸收途径不同，其他代谢、排泄等特征都是一样的。自2017年美国食品和药物管理局（FDA）批准上市的首款抗肿瘤皮下制剂利妥昔单抗皮下注射液开始，至今涌现了大量的抗肿瘤皮下制剂，说明抗体药物皮下注射剂的开发技术已日臻成熟，应用经验也十分丰富。抗肿瘤皮下制剂与其静脉制剂临床试验的有效性与安全性对比结果显示，两者的有效性相当，安全性特征也大体相似。
抗肿瘤皮下制剂的优势
快速给药：对于患者而言，相比传统的静脉注射的几小时，皮下给药时间只需几分钟，如曲妥珠单抗皮下制剂约5分钟、阿替利珠单抗皮下制剂约7分钟，且观察时间短（15分钟），大大缩短了患者在院时间，无需亲属陪护，有利于患者早日回归家庭、生活和社会。
安全性高：皮下给药不需要留置静脉输液通路，安全性更高，减少给药时静脉输注的疼痛和不适，改善了患者的治疗体验，降低了长期留置静脉输液通路导致的感染、血栓和静脉炎风险。对于医护人员而言，抗肿瘤药物皮下制剂可实现固定剂量，无需进行剂量计算和配置，缩短了治疗流程，也大大降低了剂量错误的风险。
经济费用低：皮下注射还可以减少静脉置管、住院等额外费用，减轻了患者家庭的经济负担。
接受静脉制剂治疗的患者，可更换皮下制剂
皮下制剂获批的适应证与静脉制剂基本是一样的，只要符合适应证的肿瘤患者，都可以使用。其他抗肿瘤药物皮下制剂的转换数据显示，从静脉制剂转换为皮下制剂不影响药物的疗效。因此，对于目前正在使用抗肿瘤药物静脉制剂治疗的患者，一般可在下一次计划给药时安全转换为皮下制剂，转换后的剂量应依据药品说明书的推荐进行调整。
1.对于已接受帕妥珠单抗静脉制剂和曲妥珠单抗静脉制剂治疗的患者，若需转换为皮下制剂，转换时机距离静脉制剂末次给药时间小于6周时，建议使用帕妥珠曲妥珠单抗注射液皮下制剂的维持剂量（10毫升），否则，应使用初始剂量（15毫升），随后采用维持剂量，每三周给药1次。
2.对于目前正在接受利妥昔单抗静脉注射治疗的患者，在转换为皮下制剂前，须确保该患者已接受至少一次全剂量的静脉制剂治疗，且未出现严重不良反应。需要强调的是，达雷妥尤单抗皮下制剂中含有山梨醇，对山梨醇不耐受的患者不应从达雷妥尤单抗静脉制剂转换为它的皮下制剂。
使用抗肿瘤皮下制剂的注意事项
药物储存：门诊患者务必取好药后按照药师指导储存药品，以确保药物的稳定性。例如，注射用硼替佐米的贮藏要求为不超过30℃、避光，而注射用阿扎胞苷的贮藏要求为25℃以下。其他抗肿瘤药物皮下制剂（单克隆抗体）的贮藏要求一般为2～8℃、避光，不得冰冻和摇晃，使用前需将药物恢复至室温。
不良反应：皮下注射后需要密切观察有无不适，注射部位要保持干燥，忌热敷、揉捏，待注射处完全愈合后方可洗澡。若注射部位出现鼓包，可以观察一段时间，轻微鼓包通常会在数小时至几天内逐渐消失，如果一直未消退，或者出现红肿、疼痛等其他症状，需要及时就诊。
定期复查：根据临床需要定期复查血常规、肝肾功能、影像学指标，这些与传统抗肿瘤静脉注射药物治疗期间一样。
药物治疗的过程，从几小时缩短到几分钟，抗肿瘤皮下制剂给肿瘤治疗带来了深刻改变，也顺应了肿瘤慢病化诊疗的要求。随着更多皮下制剂的涌现，不久的未来，癌症患者也能像糖尿病等慢性疾病患者一样，真正地走出医院，回归社会。
|本文原创首发：家庭用药杂志
