作者：陈楚雄
单位：中山大学孙逸仙纪念医院
来源：逸仙药学
药物相互作用
药物相互作用是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，由于药物之间的相互影响而导致其中一种或几种药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。临床上，药物相互作用对患者的影响有三种情况：有益、无关紧要和有害。以下逸仙药师介绍十类有害的药物联合应用，一不小心后果很严重。
病例1
某患者既往癫痫病史5年余，长期口服丙戊酸钠片治疗，因肺部感染使用美罗培南抗感染治疗，几天后患者癫痫发作，监测到丙戊酸钠血药浓度明显下降，遂停用美罗培南，5天后监测丙戊酸钠血药浓度显著回升，患者癫痫未再发作。
美罗培南对丙戊酸血药浓度的影响
用药分析：
这个病例是由于美罗培南与丙戊酸钠合用时明显降低了丙戊酸钠的血药浓度，导致患者癫痫发作。
不推荐碳青霉烯类与丙戊酸合用，亚胺培南、厄他培南、帕尼培南都可快速降低丙戊酸血药浓度。
病例2
某患者服用华法令抗血栓，因高血脂医生开非诺贝特治疗，患者服用两种药品后出现出血症状。
用药分析：
这个病例是由于非诺贝特与华法令合用时，非诺贝特能够与血浆白蛋白结合紧密，从蛋白结合部位置换出华法令，从而增强华法令的抗凝效应，使INR 进一步延长，导致患者出现出血症状。
为了避免出血并发症，华法林合用非诺贝特时，应当减低口服华法令的剂量，更频繁地监测INR 直至达到稳定，告知患者报告任何异常的出血或皮肤淤斑。
病例3
患者因冠心病长期服用阿托伐他汀降血脂、抗炎、稳定斑块；因感染服用大环内酯类药物克拉霉素片，服用后出现肌肉疼痛、发热、乏力、尿色深等横纹肌溶解症状。随停用药物，磷酸激酶下降，患者症状改善。
用药分析：
这个病例是由于克拉霉素为强CYP3A4抑制剂，而阿托伐他汀主要通过细胞色素CYP3A4代谢，克拉霉素抑制了CYP3A4，可令阿托伐他汀的代谢减少，血浆浓度升高，从而导致患者出现横纹肌溶解症状。
红霉素、克拉霉素也可升高洛伐他汀、辛伐他汀的血药浓度。
病例4
某患者因免疫系统疾病需长期服用环孢素A，一天服用了西柚汁，之后血药浓度检测显示环孢素A升高，检测血清肌酐值增高，这是由于环孢素A血药浓度过高导致肾功能损害。
用药分析：
这个病例是由于环孢素A主要通过细胞色素CYP3A4代谢，西柚汁通过抑制肠道CYP3A4和P-gp，从而降低环孢素A的代谢，增加循环中血药浓度，导致药品不良反应的发生。
服用地平类降压药（硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等）的患者也应避免服用西柚汁。
病例5
某患者因冠心病长期服用阿司匹林抗血栓，改善预后，因骨关节炎同时服用布洛芬抗炎止痛，引起心肌梗死。
用药分析：
阿司匹林通过不可逆性抑制环氧合酶-1（COX-1），抑制血小板血栓素A2的生成，从而抑制血小板聚集。布洛芬属于非选择环氧合酶抑制剂，可与阿司匹林竞争COX-1结合位点，减弱阿司匹林预防心血管事件的效应，增加心血管事件的风险。
对乙酰氨基酚不影响阿司匹林的抗血小板作用，因此，患者可选择服用对乙酰氨基酚类的解热镇痛药物。
病例6
某患者因PCI术后需长期服用氯吡格雷抗血栓，同时服用奥美拉唑肠溶片预防消化道出血。
用药分析：
氯吡格雷主要通过CYP2C19代谢才能产生活性，而奥美拉唑在代谢时可以与其竞争CYP2C19，使氯吡格雷的药效降低，增加心梗不良事件发生的风险，故不推荐如此联用。
建议将奥美拉唑改为对CYP2C19抑制作用较轻的泮托拉唑。
病例7
某70岁老人，因上呼吸道感染服用红霉素肠溶片+复方甲氧那明胶囊；服用后出现恶心、呕吐、腹痛、心悸等氨茶碱中毒症状。
用药分析：
复方甲氧那明含有甲氧那明（β-肾上腺素受体激动药）、那可丁（外周性止咳药）、氨茶碱（25mg/粒） 、氯苯那敏（2mg/粒）。
红霉素可抑制肝药酶，可导致氨茶碱血药浓度升高，增加氨茶碱中毒的风险，加上老年患者代谢功能差，更容易引起中毒，因此，应尽量避免此种联用。
病例8
某患者因肺结核长期服用异烟肼+利福平+乙胺丁醇，一次患感冒服用对乙酰氨基酚片止痛退热，服用后出现疲劳、胃肠功能紊乱、肌肉和关节疼痛、黄疸等肝肾功能损害症状，检测转氨酶和磷酸激酶明显升高。
用药分析：
对乙酰氨基酚为常见的解热镇痛药，每日剂量不得超过2g。
对乙酰氨基酚进入肝脏，经CYP450s介导产生毒性代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI），其不仅可耗竭肝脏内谷胱甘肽（GSH），还可与细胞内大分子物质发生共价结合，最终导致肝损伤。
因此，CYP450s活性变化将直接影响APAP毒性活性代谢产物NAPQI的产生，继而影响肝毒性的发生。
当异烟肼与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素 P-450，使对乙酰氨基酚形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。
病例9
某患者中暑后，喝了两支藿香正气水，又服下两粒头孢类药物。结果，出现眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、恶心、血压下降等双硫仑反应，被送去医院抢救。
用药分析：
藿香正气水中含有40~50%的乙醇，酒精在体内代谢生产为乙醛，而头孢类药物会抑制乙醛在体内的代谢，造成乙醛蓄积，引起中毒，严重时可诱发急性肝损害、呼吸暂停甚至死亡。
常用止咳药复方甘草口服液中也含有乙醇。
病例10
某患者因勃起障碍服用西地那非片，因心绞痛服用硝酸甘油，出现严重的体位性低血压，紧急送往医院抢救。
用药分析：
硝酸甘油与西地那非两种药物的扩张血管机制相同，存在药效学的协同作用，可增加血压急剧下降风险，两者联用属于禁忌。
有研究发现，速效救心丸有一定的降压作用，服用西地那非者也应慎用速效救心丸。
总结
以上所列举的例子主要是由于一种药物影响了另一种药物的药动学，而导致血药浓度增减，进而引起药效或毒性的增强或减弱。临床用药应尽量避免，以免发生毒副作用。
参考文献：
刘治军，韩红蕾等.《药物相互作用-基础与临床》，人民卫生出版社出版
