近日，Pliant Therapeutics披露了公司之前暂停核心管线bexotegrast临床的原因。
在今年2月的时候Pliant Therapeutics暂停了bexotegrast在特发性肺纤维化（IPF）患者中的IIb/III期临床试验，当时没披露原因，但是当日股价仍然大跌60%，披露原因后，股价再跌近60%，两番跳水，公司现在股价跌到了1.38美元。
现在看来问题根源来自于安全性。
在两个治疗组中，IPF相关的不良事件的百分比约为10%，这两个治疗组分别给予160mg或320mg的bexotegrast。相比之下，安慰剂组患者的IPF相关不良事件发生率低于3%。也就是说bexotegrast的不良事件发生率至少高了7%。
生存格局受到挤压的bexotegrast
bexotegrast本身属于TGF-β信号抑制剂，通过小分子抑制剂选择性阻断整合素（如αvβ1、αvβ6）从而防止TGF-β信号导致的胶原沉积。
这款管线的II期数据还是不错的，治疗12周后患者肺功能（FVC）下降幅度减少，耐受性良好，未出现严重不良事件。现在IIb/III期临床将时间延长到了52周，问题就出现了。
虽然说IPF本身标准的药物治疗方法也会带来严重的副作用，但考虑到bexotegrast本身的临床设计是考虑到患者有没有标准治疗的用药背景的，最担心的在于当临床时间增加后，药物本身存在剂量限制毒性。
这次出现不良事件可能反映了长期抑制整合素带来的副作用。虽然αvβ1、αvβ6在人体内表达较少，但是在皮肤和上皮细胞也有表达，存在脱靶问题，抑制其活性可能影响伤口愈合或黏膜屏障功能。
不过这也仅仅是猜测，安全性问题的出现，会让原本宽敞的治疗窗口缩小。
Pliant Therapeutics似乎也是这样想的，在临床暂停后，公司表示可能会考虑启动其他2b期研究，在肺纤维化和可能的其他适应症(如肝病)中使用较低的剂量。
不过，届时bexotegrast的疗效是否能够比肩其他竞品可能就有疑问了，毕竟bexotegrast的疗效是剂量依赖性的。剂量低了，疗效可能就不如竞争对手了。特别是勃林格殷格翰的那米司特片（Nerandomilast/BI 1015550）
BI 1015550在机制上与bexotegrast不同，抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B）。虽然此前看来bexotegrast的疗效数据似乎优于BI 1015550，但是如果剂量降低是否仍然能够维持优势就值得质疑。
更关键的是BI 1015550的III期临床已经达到主要终点，目前正在上市阶段。
而现在临床暂停，bexotegrast基本失去了先发优势和疗效优势，更没有安全优势。这也使得bexotegrast的生存空间进一步遭到挤压。
可能早有伏笔
另外一个非常可疑的问题是bexotegrast的另外一款适应症原发性硬化性胆管炎(PSC)，在2024年Q2时Pliant Therapeutics完成了24周的II期临床试验，当时数据还是不错的。然而在公司宣布在和FDA沟通中，公司表示FDA支持52周的非侵入性方案后，III期临床推进突然没了下文。公司Q3和Q4两个季度的财报都没提到PSC的临床开发进展。
公司官网目前列举的管线也看不到该适应症。
这似乎是有些让人迷惑的。公司官网之前的图示里是包含了PSC的管线介绍的，然而现在不仅仅删去了PSC，还删去了另外一款PPF的适应症介绍。
公司如果想要搁置PSC适应症开发，理应该发表声明。这两项管线都是从短期临床向52周临床开发过程中出问题的。
这不由让人好奇先出现问题的是否是PSC的这款适应症。
参考来源：
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04396756
https://ir.pliantrx.com/news-releases/news-release-details/pliant-therapeutics-provides-corporate-update-and-reports-14
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