2023年8月22日，国家药品监督管理总局(NMPA)正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（下文简称为英克司兰）在中国上市，成为成人原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的降胆固醇治疗的新选择。一年注射两针英克司兰，不但能让临床医生轻松地帮助患者管理好血脂，提高患者管理依从性，也能让患者享受到血脂长期达标所带来的生活质量改善，为科学治疗和血脂管理开创了一种更友好、便捷的全新模式。
2023年10月14日，北京大学第一医院心血管内科首席专家霍勇教授为患者开出全国首张英克司兰的处方单，这标志着我国心血管疾病治疗已加速进入小核酸药物时代，开启了血脂管理的新篇章，成为中国血脂异常患者积累英克司兰使用真实世界经验的里程碑式开端。
研究背景
心血管疾病是目前全球范围内死亡的主要原因，随着社会经济的发展，中国心血管疾病患病率呈现持续上升的特点，而高血脂是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素之一，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为血脂的重要管理指标。众多循证医学证据表明，将LDL-C的水平控制在理想范围，有助于延缓血管动脉粥样硬化斑块形成，降低心梗、脑梗等严重心脑血管事件的发生风险。
2021年JAMA Network Open横断面研究表明，中国成人血脂异常患病率高达33.8%[1]，尽管降脂手段不断丰富，我国仍旧有超过70%[2]的血脂异常患者无法达到指南推荐的LDL-C的目标水平，其中，患者对于药物的依从性差是导致LDL-C达标率低的重要原因。
因此，研发更优效的降胆固醇药物，探索个体化血脂治疗管理方案，提高LDL-C达标率和血脂管理依从性迫在眉睫。
英克司兰突破性的便捷给药方式及临床实证研究结果为改善我国的血脂管理现状带来希望，英克司兰在中国的上市审批将有助于减轻我国心血管疾病负担，推动我国心血管事件下降拐点早日到来。
已发表的全球关键性Ⅲ期临床试验（ORION-9、ORION-10、ORION-11）结果证实：英克司兰每年仅需皮下注射两针*即可长久平稳地降低LDL-C水平，降幅可达50%以上。
在血脂长期达标的理念影响下，临床高度关注新型降胆固醇药物英克司兰的长期疗效与安全性，2023年ESC最新公布的ORION-8研究深入探索Ⅲ期RCT的扩展研究，为此问题做出了回复。
英克司兰的作用机制
英克司兰是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），作用机制基于2006年诺贝尔生理学/医学奖获奖内容——RNA干扰现象[3]。英克司兰可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）mRNA的降解，阻断PCSK9蛋白的合成（图1）。
这增加了LDL-C受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对LDL-C的摄取，降低了循环中的LDL-C。由于这种独特的作用机制，英克司兰可以同时降低细胞内和细胞外PCSK9蛋白水平，从而导致LDL-C浓度的源头性降低。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低LDL-C的效应持续时间较长。这解释了全身短时暴露可以长效降低LDL-C的效应[4]。
值得强调的是，RNA干扰仅发生于细胞质中，小干扰RNA药物并非基因药物，不会影响原有DNA序列或其他基因表达。图1 英克司兰作用机制
研究设计ORION-8研究[5]是一项Ⅲ期、开放标签扩展试验，旨在患有ASCVD或ASCVD高危且LDL-C水平升高的受试者中，评估长期应用英克司兰的疗效和安全耐受性。它延长自Ⅲ期临床试验ORION-9、ORION-10、ORION-11和Ⅱ期开放标签延长试验ORION-3。ORION-8研究共纳入全球多个中心3274例受试者，其中2446例受试者完成了研究，在第1天、第90天和之后每180天接受英克司兰皮下注射。主要临床终点为第1080天时LDL-C达标（<1.8 mmol/L或<2.6 mmol/L，基于ASCVD危险分层而定）的患者比例。其他评估终点包括LDL-C及其他血脂指标较基线的变化以及安全耐受性终点等。
（图2）图2. ORION-8研究设计
研究结果及结论英克司兰能够强效持久（最长治疗超过6年）降低LDL-C约50%，第三年时约80%的患者LDL-C达标（ASCVD患者＜1.8mmol/L，ASCVD高危患者<2.6mmol/L）。在ORION-8研究中，部分患者治疗超过6年，安全性与既往Ⅲ期研究相似，未发现新的安全性信号，进一步证实了英克司兰具有非常好的长期疗效和安全性，可提高患者的依从性，有助于LDL-C长期达标。(图3)
图3. ORION-8研究中国亚组两组患者LDL-C降幅ORION-9/10/11综合性安全性分析，ORION-3安全性数据（随访期长达5年）和ORION-8安全性数据均一致表明英克司兰唯一不良反应为注射部位不良反应，不增加新发糖尿病的风险，老年、肝肾功能不全的患者也无需调整剂量。
点评
英克司兰2020年全球首次上市，证据人群侧重于欧美人群。为争取其中国上市，助力中国患者血脂管理，ORION-18应运而生。2023年9月，第34届长城心脏病学大会(GW-ICC2023)亚洲心脏大会率先公布ORION-18研究结果[6]，补充了英克司兰在中国人群的应用数据，为其临床应用提供重要参考。ORION-18中，中国亚组（包括来自中国大陆的232例患者）在第1天、第90天和第270天接受英克司兰300mg或安慰剂治疗。结果显示，英克司兰可强效持久降低ASCVD或ASCVD高危患者LDL-C达61%（P<0.0001）。2023ESC发布了英克司兰真实世界研究结果，以及在中国海南博鳌进行的英克司兰真实世界研究中期结果均表明，英克司兰真实世界使用的效果与既往全球III期研究表现出的英克司兰可带来50%以上LDL-C降幅的结果是相一致的。值得注意的是，真实世界研究受各种混杂因素影响，疗效结果往往不如三期RCT研究，但英克司兰的真实世界研究结果与RCT研究结果一致，进一步验证了药物的有效性和安全性，为临床降脂优化治疗提供重要参考。当然，LDL-C的降低心血管获益的基础。那么英克司兰降低LDL-C是否能真正转化为降低主要心血管不良事件（MACE）风险的临床获益，我们仍期待英克司兰更大样本的硬终点心血管结局试验（包括ORION-4、VICTORION-2P和VICTORION-1P研究[7-9]）带给我们好的答案。
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
[1] Lu Y, Zhang H, Lu J, et al. Prevalence of Dyslipidemia and Availability of Lipid-Lowering Medications Among Primary Health Care Settings in China. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2127573.
[2] Zhang M, Deng Q, Wang L, et al. Prevalence of dyslipidemia and achievement of low-density lipoprotein cholesterol targets in Chinese adults: A nationally representative survey of 163,641 adults. Int J Cardiol. 2018;260:196-203.
[3] Zamore PD, Haley B. Ribo-gnome: the big world of small RNAs. Science. 2005;309(5740):1519-1524.
[4] 英克司兰说明书.
[5] R Scott Wright.ORION-8:Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients.Presented at Late-Breaking Science Session“Late-breaking science on pharmacology”.28 August,ESC Congress 2023.
[6] GWICC_poster GW34 - e0796.
[7] NCT03705234. A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on ClinicalOutcomes Among People With Cardiovascular Disease (ORION-4). Clinicaltrials.gov.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03705234. Last updated: 02-Mar-2022 and Accessed: 13-Jul-2022.
[8] NCT05030428. Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular (CV) Events in Participants With Established Cardiovascular Disease (VICTORION-2P). Clinicaltrials.gov.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05030428?term=NCT05030428&draw=2&rank=1. Last Update Posted: September 29, 2022.
[9] A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High-risk Primary Prevention Patients. A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High-risk Primary Prevention Patients. - Full Text View - ClinicalTrials.gov Last Update Posted : May 30, 2023.
