这一年，江苏淮安一带发生严重水灾，居民流离失所，朝廷发放赈银救济灾民。李毓昌是山东即墨人，这一年中戊辰科进士，以即用知县分发江苏候补。他与其他 9 人一同受两江总督铁保委派赴山阳县查赈。

山阳知县王伸汉胆大妄为，将领到的九万两赈灾银，贪污了两万多两。他恐事情败露，便对前来查赈的官员一一贿赂。被派去山阳查赈的其他 9 名官员均接受贿赂，沆瀣一气，知情不举。但李毓昌刚正不阿，拒受贿赂，谢绝王伸汉为其安排的馆舍，独住于善缘庵。

农历九月二十九日，李毓昌带领仆役亲赴农村，深入民宅逐户查核人口及领取赈银数目，登记造册，与原山阳县所报之放赈名册逐一核对。至十月底，他就查完两个乡，掌握了王伸汉虚报户口、克扣赈银的实据。随后，李毓昌写好禀帖，准备上报淮安知府。

王伸汉探知李毓昌即将揭发其贪污罪行的消息后，大为惊恐。他急忙将李毓昌请回县署，设宴款待，并对他诱之以利，殷勤地说：“君初入仕途，不知此中关窍耳，慕虚名而失实惠，窃为君不取也！”李毓昌正色回答：“我非不欲得实惠，顾不忍向垂毙之饥民夺口食耳！此事任君自为之，弟实不敢自污以欺天也！然我将闻之上台。”说完，拂袖而去。

贿以重金不成，王伸汉便起了杀人灭口之心。他首先派亲信包祥将李毓昌的三个仆人李祥、顾祥、马连升买通，应允事成之后酬以白银 500 两。然后，王伸汉亲往善缘庵邀请李毓昌去县署赴宴。李毓昌对王伸汉虽十分厌恶，但碍于情面，只得同往。王伸汉心怀鬼胎，假意殷勤劝酒，致李毓昌带醉而归。

深夜，李毓昌酒醒口渴，李祥便将事先预备好的毒药投入茶水中，奉给主人。李毓昌喝下茶水后，不一会便高喊腹痛，神色骤变，口吐鲜血。李祥等三人随即用丝带紧勒其咽喉，李毓昌登时气绝。随后，三人又将李毓昌的尸体悬挂于屋梁上，伪造自缢身死现场，时为 1808 年（清嘉庆十三年）十一月七日。

事后，王伸汉从李毓昌衣物中搜出揭发其贪污行径的禀帖，并买通淮安知府王毂。王毂在验尸时发现李毓昌胸前有血迹，对他的上吊自杀表示怀疑，但在王伸汉贿赂的 4000 两白银面前，压下了此事。于是，江苏方面给出了李毓昌抑郁自杀的结案报告。

李毓昌的灵柩运回了老家山东即墨。其族叔李泰清在整理李毓昌遗物时，发现带有污血的衣服及禀帖残稿一页，稿中有“山阳冒赈，以利啖毓昌，毓昌不敢受，恐上负天子”等语。李泰清遂对毓昌之死因产生怀疑，于是开棺检验，发现死者有明显中毒迹象。李泰清亲赴都察院告状。

此案经李毓昌的老师、山东同乡、左都御史初彭龄捅给了嘉庆帝，嘉庆帝知道后大惊，先是谕令刑部审理此案，又成立以军机大臣、仪亲王永璇为首的专案组查案督查该案。不久之后，案情大白于天下。

最终，谋杀李毓昌的主犯王伸汉、淮安知府王毂、包祥、李祥、顾祥、马连升等处决。两江总督铁保、江苏巡抚汪日章等被革职流放，与此案有牵连的官吏亦受到惩处。嘉庆皇帝亲制《悯忠诗》30 韵，刻石立于李毓昌墓前，冤案得以昭雪。