在《罕见病（12）：阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症是怎样一个疾病？》讨论了阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症（PIGT-PNH）的发病机制。本篇讨论 PNH、PIGT-PNH 的临床表现与诊断。
PNH 的临床表现
PNH 病人可以有三大症状群：
溶血相关贫血与骨髓衰竭相关血栓相关最常见也占据整个病程的主导性症状是：易疲劳、嗜睡、全身不适、乏力感。这 4 个主导性症状来自于贫血、也来自于溶血反应。
溶血带来的典型的血红蛋白尿是尿液呈现酱油样或浓茶色，一般持续 2 天～3 天，不做处理也会自发缓解。但也有持续 1 周～2 周，甚至更长时间。部分病人仅仅表现为尿潜血持续阳性。
但是典型的血红蛋白尿只是少数病人的主诉。病人往往是因为疲劳乏力、全身不适而来求诊，检测发现有贫血、或者全血细胞减少（骨髓衰竭）。
如果医生仔细询问病史，可以发现溶血相关的呼吸困难、头痛、腹痛、胸痛/背痛、吞咽困难、阴茎勃起功能障碍。这些症状可表现为发作性。
之所以发作性的出现上述症状，是因为溶血低水平持续存在而发作性加重。
而溶血消耗了循环中的一氧化氮（nitric oxide, NO）而引起血管痉挛，导致平滑肌肌张力障碍、胸腹部或肌肉疼痛、肺高压、吞咽困难、肾功能不全。
大多数 PNH 患者存在一定程度的骨髓功能障碍，可为轻度、无症状的血细胞减少到重度骨髓再生不良伴反复感染或出血/瘀斑。
但遗传性骨髓衰竭综合征患者中几乎从未发现过 PNH 克隆。PNH 伴随的是获得性再生障碍性贫血，或骨髓再生异常综合征。
在欧美常见 PNH 相关的静脉血栓疾病，但不常见动脉血栓病。比如，肝静脉（巴德-吉亚利综合征）、下腔静脉、门静脉和脾静脉、脑静脉、皮肤静脉。
肝静脉血栓形成容易复发，可引起肝硬化并使血液从门静脉循环改道（门静脉血栓形成会使其加剧）。
下腔静脉、门静脉和/或脾静脉血栓形成可引起脾充血和脾功能亢进[3,4]。也可发生内脏微血管血栓形成，造成腹部阵痛和/或黏膜溃疡。
脑静脉血栓主要是导致头痛，带来死亡或者神经功能受损的很少见。
而皮肤静脉血栓形成可表现为分散的红斑、肿胀和疼痛区域，或类似于暴发性紫癜的综合征。
但是，亚洲 PNH 病人却很少见到静脉血栓。这点无论是日本、中国。
PIGT-PNH 的临床症状
PIGT-PNH 首发的是自身炎症性症状，包括：复发性荨麻疹、关节痛、发热、无菌性脑膜炎[3]。通常在自身炎症性症状持续数年后，逐渐出现 PNH 相关症状。
图：PIGT-PNH 病人的荨麻疹、血红蛋白尿。来源：参考 3。
针对 PNH 的抗补体治疗（比如，依库珠单抗）后，患者不但有 PNH 相关症状的改善，病人的炎症性症状都得到很好的控制。
诊断
对于任何持续存在上述的「溶血、贫血/骨髓衰竭、血栓 」相关症状的病人都应怀疑 PNH 的可能。
而以「荨麻疹、发热、关节痛、无菌性脑膜炎」起病的患者，想到 PIGT-PNH 是困难的。但如排除了其他自身炎症性疾病后，应该要想到它。
当然如果先有自身炎症性疾病，然后再有 PNH 症状。那就更容易想到 PIGT-PNH。当然，由于 SLE 等疾病也可以有溶血性贫血，全血细胞减少。此时需要做相关鉴别。
在怀疑 PNH 后，先行常规的溶血方面检测。在排除了常见的溶血性疾病后，就需要关键性检测：流式细胞术在两个细胞谱系（例如，粒细胞和红细胞）中使用至少两种独立的流式细胞术试剂做检测。
流式细胞术可证实血细胞表面的 GPI 锚定蛋白减少或缺失，并确定 PNH 血细胞群规模。对确诊 PNH 是决定性的。
而 PIGT-PNH 的自身炎症性疾病期（尚无 PNH 表现），诊断要依靠对其他自身炎症性疾病的排除。如果家族史里有 PNH 病史，则可能有较高的提示价值。
当出现 PNH 相关症状， 常规的流式细胞术检测不能区分 PIGT-PNH 与 PNH。需要专门针对使用识别游离 GPI 但不识别蛋白结合 GPI 的 T5 mAb 作为探针来表征游离 GPI，T5 mAb 可检测到转运到细胞表面的游离 GPI（见下图的所示的示意图、检测结果图），这可以帮助我们确诊 PIGT-PNH。
图：流式细胞仪检测，T5 mAb 作为探针来表征游离 GPI。来源：参考 3。
补充阅读：
1，《银屑病临床概述：从症状、分型到特殊人群》
2，《从病例出发，讨论一个模拟类风湿关节炎的罕见病》
3，《蛇咬伤的诊疗（下）》
……
参考文献:
1.《现代临床血液病学》，主编：林果为、欧阳仁荣等
2. Uptodate 临床顾问
3. Höchsmann B, Murakami Y, Osato M, et al. Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation. J Clin Invest 2019; 129:5123.
