放射治疗作为癌症的主流治疗方式之一，带给患者的是喜忧参半。放疗能够有效杀死肿瘤细胞，但同时对周围危及器官的损伤及其给患者带来的副作用也是不可避免的。而放疗的最终目的是在实施处方剂量下能够有效杀死癌细胞，并尽可能地减少对周围危及器官的损伤。针对于此，研究人员提出了一种新型的放疗技术方法，即Flash放疗。
Flash放疗简介
Flash放疗是一种新型的无创外照射放疗技术，通过超高剂量率（约≥40 Gy/s）输送超高剂量的射线，能够拓宽患者的治疗窗，显著改变放疗及肿瘤治疗的格局[3]。与常规剂量率（1~7 cGy/s）放疗相比，Flash治疗可在极短时间（不到1 s）内输送高于8 Gy的照射剂量，剂量率超过50 Gy/s。研究人员认为，高剂量率的照射会导致组织中的氧气耗竭，使健康组织产生辐射抵抗，从而能够在高缺氧的条件下实施破坏肿瘤组织的剂量递增治疗。换言之，健康组织能够更好地耐受这种照射方式，而肿瘤对Flash照射的敏感性与传统治疗相同。
Flash效应于1959年首次被观察到，BEWLEY等在1971年研究发现当剂量率（6 000 rad/min）高到可以降低氧分压时，辐照会降低对小鼠正常组织的伤害，并且证实高剂量率电子束确实会引发组织缺氧情况的出现。1974年通过观察大鼠皮肤在不同剂量率条件下对7 MeV电子辐照的反应，研究者发现当剂量率从70 rad/min提高至500 rad/min时，辐照明显降低了处于有氧条件下大鼠的毒副作用。2014年，FAVAUDON等进一步揭示了小鼠正常组织和肿瘤组织对高剂量率的差异性反应。随着研究的深入，Flash效应的研究也逐渐深入到不同物种及不同器官等，但是到目前为止，国内相关研究仍是一片空白。
Flash放疗的临床应用
Flash放疗需要超高剂量率来实现，目前临床上还没有一套完整的设备来实现超高剂量率。临床上大多超高剂量率的设备实现是通过改进传统放疗设备达成的。HARRINGTON以一种改造的方法使用临床医用直线加速器进行Flash实验，通过增加枪电流和微波功率以提高剂量率，其改装后的1 cm深度处剂量率能够达到之前的40倍之多，最高可达到900 Gy/s，从而确定了机器头部位置提供高剂量率辐照，比低剂量率更均匀的优点。PATRIARCA等[4]团队通过使用一套商业临床质子治疗系统进行Flash实验，将一台230 MeV质子回旋加速器的质子束传送到2个被动式照射治疗室和一个“通用”喷嘴式机架治疗室，获得了剂量率超过40 Gy/s的超高剂量率的质子束流。近年来，这些通过改进传统放疗设备获得超高剂量率射线的实验，为Flash放疗提供了临床应用的基础。
LOO等基于超高剂量率进行了小鼠腹部照射实验，实验结果初步证明了Flash照射比常规照射有着更高的存活率，PAULINE等实施了猫的鳞状上皮细胞癌的Flash放疗，与常规治疗相比没有出现急性毒性反应，也证实了Flash治疗的潜在优势。 Flash放疗的速度及特性使得其成为理想的肿瘤治疗方法，尤其对于需运动管理的肿瘤放疗而言更为重要。例如，对于肺癌，传统放疗需要将束流照射与呼吸周期同步，以实现在特定的位置对运动中的肿瘤实施精确放疗。LOO等研究表明，如果放疗过程几乎只在一瞬间，那么就相当于“冻结”了体内所有的运动。这样就能够最精准、高适形性地照射肿瘤，同时充分利用了Flash放疗的生物学优势，以保护正常组织。
Flash治疗的最新进展
相关Flash的研究项目，目前主要集中在粒子治疗系统领域中；若要用于光子放疗领域，目前面临的最大的问题是工程实现和安全保障这两大超级难题。2018年10月瓦里安在第60届ASTRO年会上发布ProBeam 360°单室质子治疗系统，未来可实施Flash放疗。
同日由瓦里安牵头联合13家成员单位专注于超高剂量率癌症质子治疗的美国能源部（DOE）SLAC国家加速器实验室和斯坦福大学宣布获得约270万美元科研基金的资助，用于推进高速X线和质子照射技术的研发。这项高速照射技术基于SLAC/斯坦福团队共同研发的新型加速器，能够将治疗时间由数分钟缩短至1 s以内，可精准照射肿瘤靶区，降低正常组织的损伤风险，减少放疗副作用。其中X线Flash照射系统的研发项目——PHASER (pluridirectional highenergy agile scanning electron radiotherapy)，它的新型加速器结构更加紧凑并且提供的能量是现有加速器的成百上千倍。
目前团队已经研发并测试了加速器原型，模拟结果显示加速器原件的运行状态符合设计要求。预计3~5年内设计出第一台可用于临床试验的设备，PHASER项目的紧凑型设计可将治疗设备置于标准集装箱内运输，增加全球放疗资源的可用性。除了常规X线Flash项目外，SLAC/斯坦福团队同时在进行高速质子治疗技术的研发。新型质子加速器的结构与PHASER项目的加速器相似，能够瞬间输送高剂量的质子束，使质子治疗更简单、设备更紧凑、治疗速度更快。
综上所述，Flash放疗具备巨大的潜力，有望成为一种新型的放疗手段，给癌症的治疗带来革命性的改变。虽然目前还无法弄清其放射生物学机理，也缺乏独立的实验结果和研究平台，距离临床日常应用的Flash放疗还有很长的路要走，但这项技术的研发已取得了很大的进展，包括在开展人体临床试验方面。由于目前还处于起步阶段，实现Flash放疗临床常规应用需要研究人员的一点一滴的积累，相信随着研究人员的努力，以及越来越多的人员加入其中，Flash放疗将会让肿瘤治疗进入一个新的阶段。
