明朝时，莱州一个小山村下着雪，雪中卧着一个嗷嗷待哺、旁若无人的男婴和一头毛驴，好心的乡亲听见男婴啼哭，带他回家，起名马永贞，召集村里的人准备一些银两一起把他养大。
一日马永贞要到河边草地上放驴子，可到了当地毛驴死死咬着他的裤子不让他接近河边，然后两个男童掉进河里淹死了。
死里逃生的马永贞感恩戴德、言听计从地把毛驴当作神驴看待，每出家门必带毛驴。这一天马永贞前来为乡亲们送来野菜，来到邻居家门前，毛驴赶紧把马永贞拱在一边，然后邻居家的家主突然疯了，挥刀满街砍杀，马永贞又躲过了一次抢劫。
事后，马永贞与村民闲谈中，将此事告知村民，村民遂迷信为毛驴建祠祭祀毛驴作毛大仙。
毛驴没有因此感到自豪，依然老老实实跟着马永贞，二十多岁的马永贞正处于适婚之年，每一次看到漂亮的女孩都想再看看眼睛，这一天他出去玩，在街上看到一个国色天香、亭亭玉立的大小姐徐玉曦正因一株白菜而与摊贩讨价还价。
徐玉曦在村里出了名，寡妇一个人就觊觎她三分，马永贞自告奋勇凑上前去献殷勤直接出钱买了白菜送给了她。
这段往事引起徐玉曦的爱慕之情，三下五除二就来到马永贞家，可只要一露面，毛驴一下子就蹶子了，种种暗示让马永贞离自己越来越远，毛驴这一举动让徐玉曦吓了一大跳，让自己好多天都不敢回来了，马永贞也很想念自己，不得不主动来到她家寻找。
徐玉曦家住村西头，马永贞半炷香时辰可以到达，上门马永贞听着哗哗流水声，一进家门却发现徐玉曦正在沐浴。
当时徐玉曦家中房门忘了锁上，马永贞对着大门叫了半天也没有反应过来，便推门而入，无意中看见甚是香艳，马永贞鼻血几乎要流下来，赶紧退了出去。
他打烊的声音把徐玉曦吓得魂不守舍，裹着衣裳把马永贞请进屋里，做了一桌饭让他尝尝。马永贞半饭半餐，脑子一晕，随即眼前徐玉曦人影渐淡，自己也晕。
半个月前村中就已流传出徐玉曦为妖怪这一奇怪说法，马永贞虽然略闻其声，但始终不相信鬼邪而充耳不闻，这次却被徐玉曦骗入家中，差点吸干阳气的马永贞幸得毛驴的及时赶到才把马永贞救走。
但毛驴与徐玉曦搏斗时却受了重伤，不但跛了一条腿，而且连身都瘦到只有皮包骨。
马永贞醒悟过来，听了毛驴的供词，对毛驴并不起疑，担心毛驴出了什么事，当天就请了郎中为毛驴诊疗，谁知道有个僧人提前上门造访，见毛驴脸色一变，说：“祸事不断，诊治毛驴受伤，需饮下自己的鲜血！”
原来马永贞可不是一般人，她的妈妈是一个白仙，而爸爸则是一个捉妖师，身体里传着神与人的血，在毛驴伤口愈合过程中起到了关键作用，只有马永贞身上的血才能使毛驴活下来。
毛驴陪马永贞二十年之久，马永贞当然不愿意它就这么死掉，赶紧划破手腕。
毛驴命悬一线，喝着血都毫不客气，不久马永贞脸色发白、体力不支瘫在地上，待毛驴的身子康复，马上换了一张脸，变得精神抖擞，讥讽马永贞受了自己这么多年的坑，真是傻逼了。
事实上，毛驴就是幕后主使，不服从马永贞双亲的训诫，趁白仙与捉妖师不注意之际，把马永贞背出门去，准备把马永贞安排到一个家里，等到马永贞未来一日成年后，才会把身体里的血吸干。
理由是半道神仙之血可以让毛驴增加道行，将来有得道成仙之资格，可令其从此皆不需受人管束。
年少时马永贞体内仙力较弱，过了十八岁就会变强，它会耐心地守护马永贞二十年。
和尚被毛驴威逼利诱，这才只好按毛驴的命说话，自己也算得上是个毛驴助手。
等到毛驴松懈下来准备飞升成仙，其身躯并未产生任何改变，而旁边的马永贞则摇身变成徐玉曦。
而真马永贞则从门后冒出来说：“你方所说的我早就听过了。毛驴你们再也不用开脱了！”
徐玉曦并不是传说中的怪物，而是只有柳仙一人，与白仙为陈年挚友，知道白仙家子不见了，一直在帮着找。寡妇徐玉曦不久前掉进水里，柳仙钻进她的身体里，本想直接把马永贞带回来，没想到毛驴一直拦着不走。
柳仙不敢贸然要马永贞信以为真，故意与马永贞上演这一场拿手好戏的目的是要毛驴亲口道出实情。
此刻的毛驴是百口莫辩的，其已被徐玉曦废去一身道行，丢进荒郊野岭自生，和尚还在担保不再犯恶事之后，方才返回庙里。
后马永贞跟在徐玉曦身后寻找白仙与捉妖师的下落，全家重聚，
