潮平两岸阔。 这是对当前亚盛医药的形象写照。 过去几年，亚盛在寻找一个艰难的平衡点，如何推进核心管线海外临床，又不至于过快消耗现金。于是，这家慢热型Biotech，每踏出一个脚印后，都有一个蓄势期。 直到国内小分子肿瘤药的最大BD改变一切（详见2024年6月《小分子创纪录BD》）。亚盛已收到武田制药的7.2亿元选择权付款以及5.4亿元股权投资款，在手现金超过18亿元，而且向前一路上都是触发爆金币的节点。 现在我们已认识到生物科技具有重资本属性，现金流照亮未来。 亚盛猛踩油门，7项全球注册III期临床试验全面加速，耐立克（第三代BCR-ABL抑制剂）、APG-2575（Bcl-2 抑制剂）海外上市时间表明确，第三个全球上市的产品以及下一代管线已揭开面纱。 亚盛经验说明，创新药模式可通过出海跑通，Biotech也能进入顺风局，从随时间流逝而耗尽现金的路径中跳出来，每前进一步都能获得爆金币奖励。 01 爆金币之旅 从叫好到叫座，植根于管线的BIC实力，亚盛医药每年都是各大国际学术会议上的常客，惊艳的临床数据不断获得全球认可。前路皆坦途，亚盛进入自我强化的正循环，即将迎来哪些催化剂？ 耐立克一个管饱 耐立克CML（慢性髓细胞白血病）预计2025年完成美国注册III期临床入组，2026年在美国递交新药上市申请，最快可在2026年获批上市，然后由武田成熟的血液瘤销售团队推动海外商业化，12亿美元的选择权行使费+额外里程碑付款，以及年销售额两位数百分比的递增销售分成将逐步兑现。 耐立克一个药即可让亚盛管饱。 耐立克是潜在10亿美元分子，销售峰值估计10-15亿美元，国际上双位数分成一般在11~19%之间，按中位数15%计算，那么亚盛在不投入销售队伍情况下，每年可分得净收入1.5亿-2.25亿美元，足以跨越盈亏平衡线。 13亿美元交易总额+0.75亿美元股权投资（接近100亿人民币），再加上药物生命周期内累计20多亿美元销售分成，耐立克将有望成为接近40亿美元的全球产品。 赴美二次上市 亚盛已向美国证券交易委员会递交F-1表格，计划发售美国存托股份二次上市，有望成为第4家港美两地上市的创新药企，有利于拓宽融资渠道，深化全球创新战略布局，迈向全新发展阶段。在美上市的百济神州、和黄医药、传奇生物，均有药物在美销售。 准备迎接2575时刻 APG-2575是全球第2个、中国首个进入关键注册临床的Bcl-2选择性抑制剂，凭借BIC潜力，有望实现对艾伯维Venetoclax的反超，具备海外大额BD的潜质。 针对Bcl-2靶点，全球范围内仅有Venetoclax获批上市，2023年销售额达到22.88亿美元，但存在肿瘤溶解综合征（TLS）及血细胞减少的严重副作用。APG-2575是具有不同机制、更具优势的新一代Bcl-2抑制剂，（非头对头）现有数据显示其相比Venetoclax，疗效更佳、毒性更低。低毒性对CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病╱小淋巴细胞淋巴瘤）患者非常重要，意味着APG-2575有望应用于包括老年患者在内的更广泛的患者群体。 APG-2575治疗复发/难治性CLL/SLL将于今年内在国内递交新药上市申请，明年有望获批上市。同时，APG-2575的4项全球注册III期临床试验正在快速推进，2026年完成治疗经治CLL/SLL美国注册III期临床入组，随后在美国递交新药上市申请。 一线治疗MDS（骨髓增生异常综合征）是APG-2575的第4项注册III期临床研究，也是决胜Venetoclax的关键。 据广发证券，MDS患病人群大，现有疗法疗效不足。MDS全球发病病例约 16-96万，仅美国 MDS 每年新发病例约4万例，相当于美国非小细胞肺癌新发病例人数的 21%。研究表明，阿扎胞苷作为初治中高危MDS 患者的首选治疗方案，可以延长患者的总生存期，但仅有20%~30%的患者能够完全缓解，仍存在巨大的未满足的临床需求。 贫血是 MDS 疾病的重要症状，减少贫血和输血是 MDS 疾病治疗效果的重要指征。Venetoclax一线治疗MDS早在2021年获得FDA突破性疗法认定，至今仍没有进展，可能安全性不过关。 如果APG-2575能够突破MDS适应症，将直道超车Venetoclax。 02 下一代管线 创新药企的理想状态是核心产品梯队递补，中间没有断档。在亚盛医药耐立克、APG-2575双子星的后面，具有FIC潜力的MDM2-p53抑制剂APG-115、EED抑制剂APG-5918以及首个进入临床的中国原研FAK/ALK/ROS1抑制剂APG-2449，开始崭露头角。 APG-115在美国已处于临床II期，有望加速进入注册III期临床，成为亚盛第三个全球上市的产品。目前全球尚未有MDM2-p53抑制剂上市，APG-115是国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂。 APG-115横跨血液瘤、实体瘤，其潜在适应症的广谱性有望在成药后成为重磅炸弹。ACC（腺样囊性癌 ）、MPNST（恶性外周神经鞘膜瘤）目前缺乏有效治疗方案，APG-115针对这两种疾病的积极临床数据都获得国际学术会议口头报告。APG-115已获得FDA授予两项儿童罕见病资格认证，用于治疗神经母细胞瘤及视网膜母细胞瘤。 解决未满足的临床需求，将成为APG-115国际化的敲门砖。 One more thing，下一代管线终于震撼亮相了。 APG-265 （MDM2蛋白降解剂）早在3年前已出现于亚盛2021年中报，但一直都引而不发。现在，亚盛有余力全面推动蛋白降解剂的研发进度。 靶向蛋白降解剂的基本原理是使用双功能小分子，通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化，进而实现靶蛋白降解。 亚盛基于对异双功能分子及连接酶生物学的深入了解，能够开发出靶向难成药靶点的蛋白降解剂，比临床开发中的其他降解剂表现出更少的脱靶效应，并且有望克服小分子抑制剂的耐药性问题。 亚盛首个靶向蛋白降解剂候选药物为APG-265，靶向p53-MDM2通路，相当于APG-115升级版。APG-265由亚盛医药共同创始人兼首席科学顾问王少萌博士开发，能够有效诱导MDM2快速降解，在小鼠异种移植的肿瘤模型中完全且持久地抑制肿瘤的生长。 王少萌是蛋白降解剂领域的大神级人物，提出设计并合成多款PROTAC降解剂。 针对难成药靶点STAT3，王少萌团队早在2019年便在Cancer Cell杂志上发表利用PROTAC设计出体内外均能特异性降解癌细胞中STAT3蛋白的新型小分子，这项开创性研究标志着在癌症治疗领域，向长期难以攻克的靶点发起挑战的大门已经被打开。 如今，亚盛蛋白降解剂的大门也徐徐打开，主攻这种新分子类型，也是延续杨大俊“在更多无药可医的领域释放临床价值”的一贯思路。 亚盛正在开发一种Bcl-xL蛋白降解剂，表现出良好活性并且血小板毒性水平低，预计将在今年底亮相。 杨大俊是在高考制度恢复后的首次全国统考考上的大学，在校期间曾参与创办两本全国性的医学期刊。当年这位蹬着自行车、后座绑着一摞厚厚期刊的青年一抬头，已投身创新药领域30余年，而亚盛医药成立已有15年。 在这凛冽的寒冬，才能体会到亚盛的国际化有多么不容易，虽难犹进，这也激励着同行们不要放弃。