本文来源：中华心血管病杂志, 2024,52(6) : 585-588. 本文作者：余淼 杨芬 程翔 胆固醇水平升高是冠心病发生发展的主要驱动因素，降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）可以显著减少冠心病患者的心血管事件。然而即使在LDL-C水平控制良好的人群中，动脉粥样硬化血栓事件仍然频繁发生。 近年研究发现，在积极使用降脂药物的情况下，与残余胆固醇风险相比，由超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）代表的残余炎症风险是复发性心血管事件更有力的预测因素。然而，针对冠心病残余炎症风险治疗的探索之路却布满荆棘。早期在冠心病患者中开展的多项抗炎治疗（如磷脂酶A2抑制剂、p38抑制剂、COX-2抑制剂和肿瘤坏死因子-α受体拮抗剂等）随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）均以失败告终。直到2017年，3项大规模RCT（CANTOS、COLCOT和LoDoCo2）相继取得阳性结果，表明通过抑制先天免疫的NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NOD-like receptor family，pyrin domain containing 3，NLRP3）/白细胞介素（interleukin，IL）-1β/IL-6途径控制残余炎症风险，可以显著降低冠心病患者心血管事件发生率。自此，在冠心病治疗领域，超越单纯降脂的抗炎时代逐渐到来。 一、 秋水仙碱：冠心病抗炎道路的先驱者 在针对NLRP3-IL-1β-IL-6通路的抗炎治疗探索中，IL-6受体拮抗剂导致患者LDL-C水平升高，使得其难以成为冠心病抗炎治疗的理想靶点。拮抗IL-6配体的RESCUE研究纳入264例合并中重度慢性肾脏病且具有残余炎症风险的患者，应用泽韦奇单抗治疗12周，结果显示在不影响血浆胆固醇的情况下，7.5、15和30 mg泽韦奇单抗分别使hsCRP水平降低77%、88%和92%，而安慰剂组仅降低4%。尽管如此，该药物对心血管事件影响的ZEUS研究（临床试验注册号：NCT05021835）尚未完成。在上游炎症因子IL-1β方面，虽然CANTOS研究结果显示拮抗IL-1β的卡纳单抗可有效减少具有残余炎症风险冠心病患者的心血管事件，但是由于种种原因也未在临床获批用于冠心病抗炎治疗。于是，研究者将目光聚集在NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路最上游的NLRP3炎症小体。 目前，临床上可获得具有NLRP3炎症小体抑制功能的药物包括秋水仙碱、曲尼司特和冬凌草等。本课题组的研究显示，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后患者分别使用上述3种药物治疗4周后，与对照组相比，只有秋水仙碱可以使hsCRP水平显著降低。 秋水仙碱是一种生物碱，最初从百合科植物秋水仙中提取出来。在公元前1 500年的医学文献《古埃伯斯纸莎草》中，这种药物首次被引用为医疗药物。在20世纪，秋水仙碱被陆续证明可用于痛风、家族性地中海热和复发性心包炎的治疗。秋水仙碱的抗炎作用主要来源于其对微管组装和功能的干扰，从而抑制炎症小体活化、中性粒细胞功能和中性粒细胞-血小板聚集。 2012年公布的LoDoCo研究是一项小样本开放标签的临床研究。该研究入组532例稳定性冠心病患者，随机接受秋水仙碱0.5 mg/d或常规治疗，中位随访36个月。研究结果显示秋水仙碱使患者主要终点事件（急性冠脉综合征、院外心脏骤停、非心原性栓塞性缺血性卒中）发生风险降低67%（HR=0.33，95%CI：0.18~0.59，P<0.001）。2019年公布的colcot研究是一项评价秋水仙碱对4 745例30 d内发生过急性心肌梗死患者再发心血管事件影响的大规模rct，中位随访22.6个月。研究结果显示与常规治疗相比，秋水仙碱使患者主要终点事件（心血管死亡、复苏成功的心脏骤停、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心绞痛需紧急血运重建）发生风险降低23%（hr="0.77，95%CI：0.61~0.96，P=0.02）。2020年公布的LoDoCo2研究是一项评价秋水仙碱对5" 522例稳定性冠心病（临床稳定≥6个月）患者再发心血管事件影响的大规模rct，中位随访28.6个月。研究结果与常规治疗相比，显示秋水仙碱使患者主要终点事件（心血管死亡、自发性心肌梗死、缺血性卒中和缺血导致冠状动脉血运重建）发生风险降低31%（hr="0.69，95%CI：0.57~0.83，P<0.001）。一项纳入LoDoCo、COLCOT和LoDoCo2等5项秋水仙碱在冠心病领域临床研究的荟萃分析显示秋水仙碱使心肌梗死、卒中和心血管死亡复合终点的发生风险降低25%，使心肌梗死、卒中、冠状动脉再次血运重建和心血管死亡复合终点的发生风险降低33%。在单个终点分析中，秋水仙碱可以降低22%心肌梗死、46%卒中和23%冠状动脉再次血运重建的发生风险，但不影响全因死亡和心血管死亡风险。加拿大进行的一项成本效益分析显示长期使用低剂量秋水仙碱可以降低冠心病患者的平均总费用，并延长其质量调整生命年，具有较高的成本效益。" 基于以上循证医学证据，近年来，秋水仙碱被欧洲和美国指南推荐用于冠心病的二级预防（推荐等级均为ⅱb、证据水平分别为a和b-r）。2021年10月，基于colcot研究结果，加拿大卫生部批准秋水仙碱用于冠心病患者以降低心血管事件的风险。2023年6月，基于lodoco2研究结果，秋水仙碱（0.5 mg d）也成为第一个被美国食品和药品监督管理局批准用于冠心病抗炎治疗的药物。 秋水仙碱由cyp3a4酶代谢，并由胆汁和肾脏中的p-糖蛋白外排泵清除。秋水仙碱治疗窗窄。在临床应用时，为防止秋水仙碱中毒，应避免与cyp3a4或p-糖蛋白的强抑制剂，如克拉霉素、唑类抗真菌剂、环孢霉素、利托那韦和葡萄柚汁等同时服用；接受中到大剂量地尔硫卓或维拉帕米治疗的患者应减少秋水仙碱的剂量；不建议严重的肝功能损害（child-pugh c级）和肾功能损害（估算的肾小球滤过率<30 ml·min-1·1.73 m-2）的患者使用。 在安全性方面，lodoco2研究后续分析表明，服用秋水仙碱（0.5 d）的患者，其肌酸激酶升高与他汀类药物的选择或剂量无关。在无严重肝肾功能损伤且未联用强cyp3a4或p-糖蛋白抑制剂的情况下，秋水仙碱（0.5 d）并未增加他汀类药物相关肌损伤的风险。在接受低剂量秋水仙碱治疗的患者中，最常见的不良事件是消化道症状如腹泻、恶心和腹痛。尽管在临床研究中，秋水仙碱并没有明显增加消化道症状的发生风险，但在真实世界中该不良事件发生率可能高达10%。对于大多数患者来说，秋水仙碱对消化道症状的影响会随着长期治疗而逐渐耐受或减弱。因此，患者长期服用低剂量秋水仙碱的依从性相对较高。 二、 超敏C反应蛋白：冠心病抗炎道路的方向标 尽管美国食品和药品监督管理局明确提出低剂量秋水仙碱可降低冠心病患者心肌梗死、卒中、冠状动脉再次血运重建和心血管死亡的风险，但是COLCOT研究显示肺炎在秋水仙碱组中更为常见（0.9%比0.4%，P=0.03），LoDoCo2研究中也发现秋水仙碱组的非心血管死亡有增加的趋势（1.9%比1.3%，HR=1.51，95%CI：0.99~2.31）。因此，国外一些学者仍可能采取保守的立场，仅将低剂量秋水仙碱应用于hsCRP≥2 mg/L的冠心病患者中。毕竟几乎所有成功的抗炎研究，包括秋水仙碱、卡那单抗和泽维奇单抗，都与其降低hsCRP的作用密切相关。 C反应蛋白在IL-1β/IL-6刺激下主要在肝脏内合成。由于hsCRP敏感度更高，临床上推荐采用免疫比浊法进行hsCRP检测，用于反映心血管炎症水平。基于人群的中位数，欧美国家目前将hsCRP≥2 mg/L定义为存在残余炎症风险。然而，hsCRP水平存在种族差异，尤其是东亚人群中的hsCRP水平较低。日本一项回顾性研究纳入2 032例接受PCI治疗的稳定性冠心病患者，其hsCRP中位水平为0.9 mg/L。同样，韩国一项纳入4 562例接受PCI治疗的冠心病患者的回顾性研究显示，其1个月随访时的中位hsCRP水平也为0.9 mg/L。本课题组最新研究结果显示中国冠心病患者PCI术后1个月随访时的hsCRP中位数为1 mg/L；且相较于hsCRP≥2 mg/L，hsCRP≥1 mg/L可以更有效地预测主要不良心血管事件。 另一方面，hsCRP水平在冠心病发展过程中呈动态变化。对于急性冠脉综合征患者，其hsCRP水平在症状出现后48至54 h达到峰值，并在6周内逐渐恢复。在接受PCI的患者中，其hsCRP水平在PCI后明显升高，持续4周后逐渐恢复。Kalkman等在一项回顾性队列研究中，在基线和间隔4周以上的随访时检测hsCRP，结果显示38%患者2次hsCRP检测均≥2 mg/L，这些患者在1年随访中全因死亡率和心肌梗死发生率显著升高。这种间隔4周2次检测hsCRP的方法可能可以解决冠心病发展过程中炎症水平动态变化的问题。 综上所述，秋水仙碱作为冠心病抗炎道路的先驱者，其在中国冠心病人群中疗效评估的RCT正逐步开展。对于合并慢性肾功能不全的冠心病患者，针对IL-6配体的泽韦奇单抗可能会在ZEUS研究完成后给我们带来惊喜。同时，要实现精准抗炎治疗目标的筛选，判断中国冠心病人群残余炎症风险的hsCRP阈值亟待确定；其余可能有价值的炎症指标如IL-6、中性粒细胞/淋巴细胞比值等也有待在中国冠心病人群中进一步验证。 冠心病的抗炎治疗经过多年的艰辛探索，终于走出折戟沉沙的阴霾，拨云见日。CANTOS、COLCOT和LoDoCo2等一个个里程碑式的研究，赋予我们足够的信心去相信积极降脂和抗炎的联合疗法将成为冠心病患者的标准治疗方案。在进一步改善冠心病患者预后，实现健康中国的征途上，我们不再止步于“路在何方”的迷茫，真正迎来“路在脚下”的光明和信念。 本文编辑：范姝婕