编者按：氯喹（CQ）及类似物羟基氯喹（HCQ）的视网膜毒性已被临床医师认识多年，HCQ和CQ比许多用于免疫或炎症疾病的替代药物具有更少的系统性副作用。HCQ广泛用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎以及相关的炎症和皮肤病，目前正在考虑将其应用于糖尿病、心脏病和辅助癌症治疗，长期服用HCQ会造成视网膜毒性及不可逆的视力损伤。在2024眼底病学术交流会议暨国际视网膜研讨会（Retina China2024）上，北京大学人民医院齐慧君教授分享了“认识羟氯喹性视网膜病变”这一精彩讲题，《国际眼科时讯》就该话题对齐慧君教授进行了专访，齐慧君教授详细介绍了HCQ视网膜病变的发生机制、临床表现以及防治要点，加深了眼科医师对HCQ视网膜病变的认识。

认识HCQ视网膜病变

HCQ的临床表现

HCQ的典型表现为双侧牛眼样黄斑病变，是由中心凹旁视网膜色素上皮（RPE）脱色环引起的外观，该环避开了中心凹（图1）。在损伤较轻时，患者的视力通常很好，大多数患者没有视觉症状，少数患者在阅读时可能会注意到中央旁暗点。如果药物暴露持续，功能紊乱区域扩大，RPE受累，可累及黄斑中心，导致视力下降，有时可能出现黄斑囊样水肿，广泛的RPE和视网膜萎缩，伴有视力丧失、视野缺损和夜盲。

图1. HCQ的临床表现

HCQ毒性风险及危险因素

一项研究对2361名服用HCQ大于5年的患者进行了10-2个视野和SD-OCT评估[1]，结果显示，总体毒性患病率为7.5%，毒性随每日HCQ剂量和使用时间的不同而有很大差异。每日剂量是风险的最关键决定因素，风险与实际体重的关系比与理想体重的关系更密切，特别是非常瘦的患者的风险更高。

另一项研究中的Kaplan-Meier曲线显示了不同水平HCQ使用时视网膜病变的累积风险[2]（图2）。服用4.0~5.0 mg/kgABW的患者，最初5~10年内风险非常低，但此后风险显著增加，20年后增加到20%左右；服用5.0 mg/kgABW的患者，在治疗前5年的风险小于1%，在10年内的风险小于2%，20年后可能超过50%。当每日剂量较高时，视网膜病变的发生风险更高。虽然低剂量的风险较小，但长期使用是否有真正“安全”的剂量尚不清楚。

图2. Kaplan-Meier曲线显示了不同水平HCQ使用时视网膜病变的累积风险

HCQ毒性危险的主要因素包括：

（1）每日剂量：剂量>5.0 mg/kg会显著增加人群风险和年递增风险，极端剂量可能极其危险；

（2）使用时间：即使是使用推荐剂量的患者，在使用数十年后也有很大的风险。“累积剂量”（结合每日剂量和持续时间）是一个简单的风险指标；

（3）肾脏疾病：很大程度上被肾脏清除，肾脏疾病在SLE和相关疾病中并不少见，因此肾脏疾病患者的血液药物水平可能会达到不可预测的高水平，可能需要调整剂量和筛查频率；

（4）三苯氧胺使用：同时服用他莫昔芬会使毒性风险增加约5倍。原因尚不清楚，他莫昔芬本身就有视网膜毒素，可能存在不良的代谢协同作用，患者需要仔细给药和筛选；

（5）视网膜和黄斑疾病：有潜在视网膜疾病的患者可能有更高的毒性风险，尽管没有具体数据证实这一点。黄斑病变可能导致测试异常，干扰筛查程序的解释。因此，明显的中央感光细胞丢失是禁忌证。

HCQ毒性危险的次要因素包括：

（1）年龄：衰老组织对药物毒性作用的抵抗力较低，老年患者的风险似乎更高。然而，最近的人口统计学研究发现，年龄和毒性风险之间无显著相关性；

（2）肝脏疾病：肝脏参与这些药物的代谢，但肝脏疾病与毒性之间无明确联系；

（3）遗传因素：一些患者具有HCQ毒性的遗传易感性（例如ABCA4基因异常），但一份新报告表明，一些非致病性ABCA4多态性实际上可能具有保护作用。细胞色素P450基因多态性可能影响血液浓度。遗传因素可能是欧洲和亚洲眼部疾病预测差异的基础。

HCQ视网膜毒性筛查重要性及指南建议

HCQ视网膜病变是不可逆的，即使停药，细胞损伤也可能继续进展。当视网膜病变直到出现靶心才被发现时，该病可能已进展多年，通常伴有中心凹变薄，最终视力下降。当视网膜病变在RPE损伤前被早期识别时，停药后只有轻微和有限的进展，且中心凹没有受到威胁。筛查可能无法“预防”损伤，但如果进行得当，可以在视力显著受影响之前检测到。必须强调的是，HCQ是有用的药物，筛查可以被视为支持患者继续使用HCQ的一种手段（不因不确定的结果而停药），也可以被视为预防严重视网膜损伤的一种手段。

美国眼科学会（AAO）CQ及HCQ视网膜病变筛查建议（2016年修订）中写明了基线检查和年度筛查的具体建议：

基线检查：开始用药的第一年内进行基线眼科检查，最关键的是对黄斑的眼底评估，以排除任何潜在的疾病。虽然基线视野和SD-OCT总是有用的，但在基线时获得它们并不重要，除非存在可能影响筛查试验的异常（例如：局灶性黄斑病变、青光眼）；

年度筛查：考虑到HCQ或CQ视网膜病变的初始风险较低，且剂量合适且无主要风险因素，年度筛查可推迟至服药5年，随后一年检查一次，因为毒性发展缓慢。对于有主要危险因素的患者，应尽早开始筛查，可考虑进行更频繁的筛查。在每次就诊时检查与体重相关的剂量，询问全身状况的变化，如严重体重减轻、肾病或三苯氧胺的使用。

齐慧君教授专访：HCQ视网膜病变的防治要点

《国际眼科时讯》：能否请您介绍一下HCQ视网膜病变的发生机制？

齐慧君教授：HCQ视网膜病变的发病机制至今尚不明确，HCQ可显著抑制人胚胎肾细胞（HEK293）和原代人RPE细胞对全反式视黄醇的摄取，影响 RPE 的功能。另一种解释是HCQ首先引起光感受器细胞的损伤，继发RPE的损伤。总而言之，目前认为HCQ会影响黄斑区外层视网膜的功能，但是确切的发病机制尚不清楚。

《国际眼科时讯》：请您谈谈，HCQ视网膜病变有哪些特征性表现？

齐慧君教授：HCQ视网膜病变早期没有明显症状，中晚期患者会出现视力下降、视物变形，眼底可见黄斑区中心凹反射消失，有一些脱色素改变，极晚期患者可见典型的牛眼样外观，而后可能会有全视网膜色素上皮改变。因此，早期HCQ视网膜病变不易被发现。

《国际眼科时讯》：请您分享一下HCQ视网膜病变的防治要点？

齐慧君教授：HCQ视网膜病变没有治疗方法，所以早期筛查和预防非常重要。一旦发现HCQ视网膜病变，要及时停药，这是对患者最好的治疗。

在早期筛查和预防方面，现在许多疾病的治疗都会用到HCQ这种药物，例如全身免疫性疾病、心脏病等，所以患者如果决定使用HCQ，首先要做基线筛查，确定患者没有黄斑部疾病。患者服用HCQ以后，要定期进行筛查，2016年AAO发布的CQ及HCQ视网膜毒性筛查指南建议，患者一旦服用HCQ5年以上，建议每年筛查一次，如果患者有全身危险因素，例如肝肾功能不佳、合并用药、年龄较大、合并黄斑部疾病等，更建议患者提早筛查，并缩短筛查间期。

筛查是预防HCQ视网膜病变最好的方式，一旦筛查出早期病变，及时停药可使患者的眼底损伤停留在早期阶段，进而保留更优视力。

参考文献：

1.Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in pa- tients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol 2014;132:1453–60.

2.JAMA眼科药物2014；132:1453e60.2