01、前言
肾癌治疗的快速发展凸显了在决策过程中整合多种专业知识的重要性，尤其是在利用新型分子技术增强个性化诊断和治疗方法方面。过往肾癌的分类主要基于组织形态学特征和免疫组化图谱。随着越来越多的关于肾癌分子改变和下一代测序（NGS）的应用，正在推动诊断方法从形态学到分子分析的重大转变。因此，除了基于形态学的肾肿瘤分类外，第五版WHO肾脏肿瘤分类中增加了分子定义的肾细胞癌。分子定义的肾细胞癌包括：TFE3重排肾细胞癌（原Xp11.2易位相关性肾细胞癌）、TFEB重排肾细胞癌［原t（6，11）染色体易位的肾细胞癌］、ELOC突变肾细胞癌、FH缺陷型肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、ALK重排肾细胞癌、SMARCB1缺陷型肾髓质癌（也叫髓质癌）。分子定义的肾肿瘤在形态学方面可能具有较强的异质性，部分肾肿瘤具有相似的形态学改变，但分子驱动基因不同，因此不能仅通过形态学来诊断。相反，尽管大多数的后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤和后肾间质肿瘤都具有BRAF V600E突变，但它们仍被视为形态学上定义的肿瘤。
此外，在新出现的肾肿瘤实体中发现了特征性基因改变，这方面的证据收集正在进行中，关键特征尚未确定[3]。
第五版WHO肾脏肿瘤分类中分子定义的肾细胞癌及ICD-O编码[1]
02、TFE3重排型肾细胞癌
TFE3基因位于Xp11.2基因座上，相关蛋白属于转录因子的MiT亚家族。TFE3在大约1-4%的成人RCC中重排，但在儿童RCC中更为普遍。这是一种罕见但往往具有侵略性的疾病。第五版WHO肾脏肿瘤分类重新命名及定义了TFE3重排肾细胞癌，其定义为具有TFE3基因与许多不同伙伴基因融合的肾细胞癌。目前报道的可以与TFE3基因融合的伙伴基因包括ASPSCR1（ASPL）、PRCC、NONO（P54NBB）、SFPQ（PSF）、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1及EWSR1，其中最常见的三种融合基因为PRCC、ASPSCR1和SFPQ。过表达TFE3融合蛋白作为异常转录因子，可以激活多个下游靶点的表达，包括那些通常由MiT家族转录因子MITF激活的靶点（如黑色素细胞标志物和组织蛋白酶Ｋ）。TFE3重排肾细胞癌章节新增的“基本的和值得获取的诊断标准”是具有混合的组织学模式，包括乳头状结构和砂砾体，免疫组化标记TFE3细胞核强阳性，通过FISH分离探针检测出TFE3基因分离或RNA测序鉴定TFE3基因融合。
03、TFE3重排型肾细胞癌
在第四版WHO肾脏肿瘤分类中，t（6；11）易位肾细胞癌被纳入MiT家族易位肾细胞癌。近年除了t（6；11）易位肾细胞癌外，也有TFEB扩增肾细胞癌的报道。因此，第五版WHO肾脏肿瘤分类重新命名为“TFEB重排肾细胞癌”，其定义是指TFEB重排肾细胞癌包含编码TFEB转录因子的基因融合，通常是t（6；11）（p21；q12）易位导致MALAT1-TFEB融合。TFEB扩增肾细胞癌携带TFEB的6p21位点的扩增，导致TFEB蛋白过表达及其下游效应。TFEB扩增肾细胞癌组织学通常表现为高级别、低分化的肾细胞癌形态，多具有嗜酸性胞质及乳头状结构。
04、ELOC突变型肾细胞癌
ELOC（原为TCEB1）编码延长蛋白C蛋白，该蛋白是VHL复合物的关键成分，在HIF1a的生理泛素化和失活中起作用。ELOC突变经常发生在Y79残基的VHL结合位点，破坏VHL-延伸蛋白C复合物，导致Hif1a稳定和致癌下游通路激活。在最近的一项研究中ELOC和VHL突变是相互排斥的[2]。第五版WHO肾脏肿瘤分类中新增了ELOC突变的肾细胞癌，其定义是指位于8q21.11位点的ELOC（原为TCEB1）基因发生突变的肾细胞癌。文献报道病例合计约20例，大于90％的病例发生于男性，平均年龄60岁。ELOC突变的肾细胞癌具有多样的形态学特征，在低倍镜下肿瘤细胞被厚的纤维肌样间质所分隔呈结节状。免疫表型：肿瘤细胞一致性表达CK7、CAIX（细胞膜表达）和CD10，CK（34βE12）通常不表达或局灶性表达。ELOC突变的肾细胞癌主要与透明细胞肾细胞癌或透明细胞乳头状肾肿瘤进行鉴别：与大多数透明细胞肾细胞癌不同，ELOC突变的肾细胞癌表达CK7，缺乏VHL基因失活；与透明细胞乳头状肾肿瘤不同，ELOC突变的肾细胞癌无明显的细胞核下空泡，CAIX不呈杯口状表达。ELOC突变的肾细胞癌与mTOR通路基因突变相关的肾细胞癌在形态学上有重叠。有学者将这些肿瘤归为“伴平滑肌瘤样间质的肾细胞癌”；证实ELOC突变是诊断该类肿瘤的必要条件。ELOC突变的肾细胞癌是一种基于分子改变的肾细胞癌，因此未行分子检测就无法进行准确诊断。大多数ELOC突变的肾细胞癌预后较好，其具有惰性的生物学行为。
05、FH缺陷型肾细胞癌
FH缺陷型肾细胞癌是FH基因致病性突变导致相应FH蛋白功能缺失，其形态学表现多样，最常见的类型是乳头状，其次是实性、管囊性、筛状／筛状和囊性，局灶嗜酸性大核仁是一种非特异但常见的特征。过去许多此类病例被描述为“未分类的高级别肾细胞癌”“乳头状结构为主的未分类肾细胞癌”“管状囊性癌局灶去分化”“２型乳头状肾细胞癌”或“集合管癌”，其形态学谱还包括低级别嗜酸细胞形态学的病例，易误诊为琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌，但免疫组化标记SDHB无缺失。FH基因突变包括胚系突变和体系突变，其中FH胚系突变是指第四版WHO肾脏肿瘤分类中遗传性平滑肌瘤病和肾病综合征相关肾细胞癌。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma syndrome，HLRCC）是一种延胡索酸水合酶（fumaratehydratase，FH）基因胚系突变导致的遗传性疾病，可表现为皮肤、子宫平滑肌瘤病及肾恶性肿瘤。因存在独特的临床病理学及分子生物学特征，在2016版WHO肾脏肿瘤分类中成为独立亚型。FH体系突变同样可能导致肾细胞癌发生，且与FH胚系突变导致的HLRCC具有极其相似的生物学行为。因此，2022新版WHO肾脏肿瘤分类中已将FH胚系或体系突变导致的肾细胞癌统称为FH缺陷型肾细胞癌[3]。
06、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌
在SDH缺失中SDHB基因突变是最常见的（75%），此类肾脏肿瘤的终生风险估计为14%[4]。琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌是第四版WHO肾脏肿瘤分类中新增的肾脏肿瘤类型，第五版WHO肾脏肿瘤将其归入分子定义的肾细胞癌，其定义及形态学描述与第四版的描述基本一致。在第五版中新增了“基本的和值得获取的诊断标准”，基本的诊断标准是在有阳性对照的情况下，肿瘤细胞SDHB表达缺失；SDHA突变病例中SDHA表达缺失；值得获取的诊断标准是指具有典型的形态学特征（具有嗜酸性胞质、形态较温和的细胞，部分可见胞质内包涵体），其他形态学特征也逐渐被认识。
07、ALK重排型肾细胞癌
ALK重排肾细胞癌是第五版WHO新增的肾细胞癌亚型，是一种罕见的肾细胞癌亚型。ALK重排肾细胞癌是由多边形的具有丰富嗜酸性胞质的肿瘤细胞组成，肿瘤细胞胞质内具有明显的空泡化。染色体易位导致位于2p3染色体上ALK基因发生融合。目前报道约40例，年龄3～85岁。VCL-ALK基因融合肾细胞癌多发生于具有镰状细胞特征的年轻患者，肿瘤通常界限清楚，由多边形肿瘤细胞组成，具有丰富的嗜酸性胞质和明显的空泡化。这类肿瘤被认为是第８种镰状细胞肾病。ALK与TPM3、ML4、STRN及HOOK1等基因融合的肾细胞癌形态多样，它们可能表现为细胞质空泡状，乳头状结构、筛状结构、细胞内黏液或细胞外黏液样基质、黏液管状和梭形细胞样，也可有砂砾体或横纹肌样形态。免疫表型：肿瘤细胞ALK阳性，SMARCB1（也称为INI1、SNF5或BAF47）无缺失，TFE3常常阳性，但无TFE3基因重排，黑色素细胞标志物HMB45和Melan A均阴性。ALK重排肾细胞癌中基本的诊断标准是通过FISH或测序的方法检测到ALK基因重排，值得获取的诊断标准是患者具有镰状细胞特征。
08、SMARCB1缺陷型肾髓质癌
SMARCB1（也称为INI1、SNF5或BAF47）基因位于人类染色体22q11.23上，编码SWI/SNF复合物的一个亚单位，参与染色质结构和基因表达的调节。SMARCB1基因突变驱动异常基因表达程序，从而促进肿瘤细胞增殖和转移。最常见的是，SMARCB1染色体易位或缺失会导致失活。SMARCB1缺陷型肾髓质癌是第四版WHO肾脏肿瘤分类中已有的肾肿瘤类型，在第四版中命名为肾髓质癌。SMARCB1缺陷型肾髓质癌是指肾髓质起源的伴有SMARCB1（INI1）缺失的高级别腺癌，主要发生于具有镰状红细胞贫血的年轻患者。一些具有髓质癌表型的未分类肾细胞癌可以显示SMARCB1完全缺失，但无镰状红细胞特征或镰状红细胞贫血，这类肿瘤在第五版中被视为SMARCB1缺陷型肾髓质癌的亚型。SMARCB1缺陷型肾髓质癌基本的诊断标准：SMARCB1缺失的高级别腺癌，具有血红蛋白病的实验室／临床证据。SMARCB1缺陷型肾髓质癌具有高度侵袭性，其预后较差，超过90％的患者在诊断时出现淋巴结或其他部位（最常见的是肺和肝脏）转移。
09、展望
分子改变越来越多地用于肾癌的分类，特别是在涉及小活检、非典型高级别肿瘤和来源不明的转移性肿瘤的挑战性病例中。然而，这些改变通常不仅限于一种类型的肾癌，明确的诊断可能需要使用专门设计的NGS panel分析突变、拷贝数异常和易位。新兴的精准医学领域优先考虑根据患者的基因组特征调整患者和治疗方法。
参考文献：
1.第五版WHO肾脏肿瘤新分类主要变化解读
2.Virchows Arch. 2024 Feb;484(2):323-337.
3.延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌临床诊治共识
4.Asian J Surg 2021 Apr;44(4):692-693.5.Chin Ne
声明：本文仅用于分享，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！
