他汀立大功！新研究：他汀阻断胆固醇合成，可显著降低侵袭性肠癌风险

结直肠癌是一种影响人类健康的常见恶性肿瘤，特别是对于有锯齿状息肉癌前病变的人群，就更要注意相关的癌症风险，怎样才能全面的降低结直肠癌的风险呢？一项近日发表的新研究表明，胆固醇的增加可能是促进肿瘤细胞发生发展的重要因素。

根据威尔·康奈尔医学院研究人员的一项临床前研究，一种被称为锯齿状息肉的结直肠癌前病变（通常很难被检测）以及由它们产生的侵袭性肿瘤在很大程度上取决于胆固醇产量的增加。这一发现指出了使用降胆固醇药物来预防或治疗此类肿瘤的可能性。

在《自然通讯》上发表的研究中，研究人员分析了出现锯齿状息肉和肿瘤的小鼠，详细介绍了这些组织中导致胆固醇分泌增加的分子事件链。

他们证实了他们在人类锯齿息肉和肿瘤的分析中的发现，并在复制人类癌症的小鼠模型中表明，阻止胆固醇的产生阻止了这些类型的肠道肿瘤的进展。

研究联合高级作者Dr.Jorge Moscat说，疏化型息肉和肿瘤目前没有与其他结直肠肿瘤区别对待，但正如我们的工作所示，它们具有这种可以针对的特定代谢脆弱性。他是病理学肿瘤学教授，病理学和实验室医学系细胞和癌症病理学副主席，威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员。

胆固醇通常被认为是一种促进生长的分子，是细胞膜的基石，具有其他细胞（包括息肉、肿瘤细胞）生长的支持功能。先前的研究将高血胆固醇水平与各种癌症联系起来，包括结直肠癌。然而，还不清楚降低胆固醇，例如使用常见的他汀类药物，是否可以预防结直肠癌。

在之前的研究中，对预防结直肠癌的他汀类药物的试验产生了矛盾的结果。Diaz-Meco说。我们的发现表明，这是因为降胆固醇治疗只对这种锯齿状类型的息肉和肿瘤具有选择性的预防效果。

锯齿息肉之所以被称为锯齿，是因为在显微镜下它们的锯齿外观。它们比普通的结直肠息肉更平坦，在结肠镜检查中经常会错过。然而，它们发展成的肿瘤约占结直肠癌的15%至30%，其中包含许多特别具有侵入性和对治疗耐药性的“变性”细胞。

几年前，Moscat/Diaz-Meco团队将锯齿状息肉和肿瘤与两种被称为aPKC的低水平酶联系起来。他们表明，被设计为肠道内壁缺乏这些aPKC酶的小鼠可靠地形成锯齿状息肉，然后形成侵袭性肿瘤。

在这项新的研究中，科学家发现，在这些小鼠的锯齿状肿瘤中，甚至在准备发展这些类型癌症病变的肠道组织中，胆固醇合成被惊人地上调，这表明胆固醇可能是肿瘤发展的早期驱动力。

研究人员揭示了aPKC酶的缺失，特别是在化生肿瘤细胞中，如何释放一种名为SREBP2的转录因子的激活，该转录因子开启了胆固醇的产生。人类患者的结直肠息肉和肿瘤样本测试与小鼠的发现相吻合。例如，他们发现，只有锯齿型肿瘤的PKC水平较低，伴随着SREBP2的积累，SREBP2是锯齿癌细胞中上调胆固醇生物合成的驱动因素和标志物。

最后，研究人员测试了两种胆固醇合成阻断药物的组合，包括广泛使用的阿托伐他汀。该治疗是在低aPKC小鼠还很年轻时提供的，显著降低了锯齿息肉和肿瘤后来形成的速率——确实形成的锯齿状肿瘤比未经治疗的小鼠通常出现的肿瘤更具侵略性。

结果表明，以控制胆固醇为靶点，可能是治疗和预防锯齿状结直肠肿瘤的可行策略。Moscat和Diaz-Meco实验室现在希望对已切除锯齿状结直肠息肉的患者进行降低胆固醇干预措施的初步临床试验。

当结肠镜检查早期发现这些息肉时，它们会被切除，但患者必须希望它们不会再回来。Moscat说。“未来，我们希望有一种更积极的方法来预防这种非常具有侵略性的癌症，在它完全发展和更难治疗之前。”

参考文献：

Muta, Y., Linares, J.F., Martinez-Ordoñez, A.et al.Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis.Nat Commun14, 8075 (2023).