帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，临床症状多样，其中震颤是帕金森病最常见的症状之一。多项研究提示，帕金森病震颤与强直迟缓等症状具有不同的病理生理基础和疾病进展方式。作为帕金森病患者最受困扰的症状之一，震颤的规范化治疗具有重大意义。尽管左旋多巴仍是帕金森病治疗的“金标准”，但研究显示，约40%的患者震颤症状对左旋多巴反应不佳，尤其在压力情境下震颤加剧时，传统药物更显无力。如何破解这一难题？近期一项发表于Neurology的研究给出了颠覆性答案。
该研究旨在探讨普萘洛尔（一种非选择性β肾上腺素能受体拮抗剂）对帕金森病静息性震颤的影响及其作用机制，特别是其能否仅在应激条件下发挥作用。研究采用交叉、双盲、安慰剂对照的试验设计，纳入27例帕金森病患者，分别在两天内给予普萘洛尔（40 mg，单剂量）和安慰剂。通过加速度计评估震颤严重程度，并利用功能性磁共振成像（fMRI）测量震颤相关的大脑活动，同时监测心率和瞳孔直径。
1、研究方法研究中，参与者在两种条件下接受测试：静息状态和认知负荷状态（通过数学计算任务诱发应激）。通过加速度计测量震颤强度，并利用fMRI扫描观察大脑活动。研究的主要观察指标包括震颤功率、震颤相关的大脑活动以及应激反应（如心率和瞳孔直径）。
2、研究结果震颤强度：认知负荷显著增加了震颤强度（F[1,19]=13.8；p=0.001；η²=0.42），而普萘洛尔显著降低了震颤强度（F[1,19]=6.4；p=0.02；η²=0.25），且这种效果与是否处于应激条件无关。
大脑活动：fMRI结果显示，震颤相关活动主要集中在小脑-丘脑-皮质回路中。普萘洛尔显著降低了运动皮层的震颤相关活动（F[1,21]=5.3；p=0.03；η²=0.20），但对小脑和丘脑腹外侧核（VLpv）的活动无显著影响。
应激反应：在安慰剂条件下，认知负荷显著增加了心率和瞳孔直径，而普萘洛尔则抑制了这种应激反应。
图1 普萘洛尔对帕金森病不同类型震颤的影响
图2 普萘洛尔和认知负荷对生理指标的影响
图3 通过功能性磁共振成像（fMRI）测量的大脑活动模式（A）展示了在认知负荷任务期间认知控制网络的激活情况；（B）展示了在小脑-丘脑-皮质网络中与震颤功率相关的活动；（C）展示了在安慰剂和普萘洛尔会话期间震颤相关活动的比较
3、研究结论普萘洛尔对帕金森病震颤具有普遍的、与背景无关的缓解作用，其机制可能通过抑制运动皮层的震颤相关活动实现。这种效果不仅在应激条件下出现，也在静息状态下显著，提示去甲肾上腺素能系统在震颤的调节中起着更广泛的作用。
4、讨论1.普萘洛尔在不同情境下（静息和认知负荷）均能显著降低帕金森病患者的震颤功率，表明其对震颤的缓解作用具有普遍性，不仅限于应激条件。这种效应与认知负荷引起的震颤功率增加幅度相当，提示其具有潜在的临床意义。
2.对大脑活动的影响：普萘洛尔显著降低了对侧运动皮层的震颤相关活动，但对同侧小脑和丘脑腹外侧核（VLpv）的活动无显著影响。这表明普萘洛尔的作用可能主要通过调节运动皮层实现，而非通过小脑或丘脑。
3.作用机制：研究结果支持普萘洛尔通过抑制去甲肾上腺素能活动来减轻震颤，且这种作用不仅在应激条件下出现，也在静息状态下显著。这与近期研究发现静息状态下震颤功率的波动与去甲肾上腺素能活动的波动相关的结果一致。
4.外周机制的潜在贡献：尽管普萘洛尔的中枢作用是其主要机制，但不能排除其外周效应在震颤缓解中的作用。帕金森病震颤的外周机制因人而异，这可能解释了为何普萘洛尔对震颤的缓解作用在不同患者中存在差异。
5.临床意义：普萘洛尔可能成为帕金森病震颤的有效辅助治疗手段，尤其是对于那些对多巴胺能药物反应不足的患者。其作用不依赖于应激条件，表明其应用范围较广。
6.研究局限性：样本量较小且脱落率较高，可能影响结果的普适性。此外，尽管fMRI结果显示普萘洛尔对丘脑活动无显著影响，但贝叶斯分析未能完全排除这种可能性，提示未来研究需要进一步验证。
