NatureBiotechnology|迈向市场的miRNA治疗...

小赵的备忘录 2024-11-08 08:30:58

引言

2024年10月,维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫肯(Gary Ruvkun)因发现微小RNA(miRNA)在基因表达中的核心作用而荣获诺贝尔生理学或医学奖。这一发现自1993年揭示了miRNA通过与靶mRNA结合并抑制其翻译的方式调节基因表达。自此,miRNA在细胞分化、增殖和生存等多条基因表达通路中的重要作用逐渐得到认识。然而,尽管miRNA的生物学功能已得到充分研究,但将miRNA应用于临床治疗的道路依然漫长且充满挑战。(11月4日 Nature Biotechnology “What will it take to get miRNA therapies to market?” )

miRNA:从基础研究到临床应用的跨越miRNA作为一种短小的非编码RNA,其作用机制在许多重要的生物学过程中起着至关重要的作用。早期的研究发现,miRNA通过与靶mRNA的3'非编码区结合,抑制其翻译或促进其降解,从而在基因表达的调控中扮演重要角色。miRNA的发现为我们提供了新的视角去理解基因调控的复杂性,并为疾病治疗开辟了潜在的治疗方向,特别是在癌症、心血管疾病和代谢性疾病等领域。然而,尽管miRNA在基础研究中展现了巨大潜力,但将其转化为有效的临床治疗手段仍面临诸多挑战。miRNA治疗的前景尚未能够超越现有的治疗方法,且要想克服这些挑战,仍需在多个领域取得突破。miRNA治疗的两大类型:模拟miRNA和抗miRNA目前,miRNA治疗主要有两种形式:miRNA模拟物(miRNA mimics)和抗miRNA(antimiRs)。miRNA模拟物通常模仿内源性miRNA的功能,恢复或增强在疾病中丧失或下调的miRNA的功能。抗miRNA则通过与过度表达的内源性miRNA结合并沉默其功能,起到逆向作用。miRNA模拟物和抗miRNA治疗可以同时作用于多个基因,放大特定信号通路的激活或抑制,因此在治疗复杂疾病(如癌症、纤维化等)时具有潜在优势。然而,这种广泛的作用特性也带来了一个不可避免的问题:脱靶效应(off-target effects)。由于miRNA具有较低的靶向特异性,其可能与多个不相关的基因结合,从而导致不良反应或毒性效应。临床试验的挑战:从临床前到临床试验的难题尽管已有一些miRNA疗法进入了临床试验,但迄今为止,没有任何miRNA治疗药物进入了III期临床试验,也没有获得美国FDA的批准。2013年,MRX34(一个miR-34a模拟物)成为第一个进入I期临床试验的miRNA癌症治疗药物。miR-34a作为肿瘤抑制因子,能够靶向p53蛋白,并在许多癌症中被下调。然而,由于严重的免疫介导的毒性反应和患者死亡,Mirna Therapeutics在三年后暂停了该试验。此外,Viridian Therapeutics(前身为miRagen Therapeutics)开发的miRNA-29b模拟物,最初被认为是治疗纤维化的有前景药物,但在二期临床试验后也被终止。2022年,Regulus Therapeutics公司为治疗阿尔波特综合征开发的miR-21抗miRNA的二期试验也提前终止。再如,针对丙型肝炎的miR-122抗miRNA的临床试验也未能取得预期的成功,最终被停用。这些失败的例子表明,miRNA治疗在临床开发过程中面临着严重的挑战,尤其是在安全性和疗效方面。与小干扰RNA(siRNA)相比,miRNA治疗的临床进展明显滞后,尽管siRNA在多个领域(如遗传疾病、癌症等)取得了显著的临床成果,FDA至今已批准了六种siRNA药物。miRNA治疗面临的主要挑战靶点选择与验证的难度miRNA治疗的第一个挑战是靶点的选择与验证。由于miRNA通常可以同时靶向多个基因,这使得准确识别其作用机制变得极为复杂。目前,尽管已有了更为先进的算法、广泛的序列数据以及MiRBase数据库等工具,可以帮助预测miRNA与mRNA的结合位点,但多数miRNA的功能仍不明晰,且无法在所有生物学背景下进行验证。在临床应用中,miRNA模拟物主要用于替代缺失或低表达的miRNA,这时,靶点特异性并不是主要问题,关键是如何找到能够直接影响目标通路的miRNA,并证明其恢复活动能够缓解疾病表型。然而,肿瘤等疾病中的miRNA表达高度异质,且受肿瘤微环境的影响,这使得找到一个统一的、能够在多种肿瘤中发挥作用的miRNA变得更加困难。脱靶效应与安全性由于miRNA具有多靶点的特性,治疗过程中可能发生脱靶效应,导致对非目标基因的抑制或激活,从而引发不良反应。例如,抗miRNA治疗可能会靶向某些肿瘤抑制基因或参与正常细胞稳态的基因,这可能会干扰细胞的基本功能。此外,miRNA治疗可能与其他非编码RNA发生交互作用,进一步增加了治疗的复杂性。递送与毒性问题与所有RNA治疗方法一样,miRNA治疗的另一个重大挑战是递送问题。有效的递送载体不仅需要将miRNA有效地送达目标细胞,还需要避免引发免疫反应或毒性反应。尽管脂质纳米粒子(LNP)和其他递送系统在siRNA和mRNA疫苗中取得了一定的成功,但miRNA治疗仍面临更大的递送难题。早期的miRNA临床试验中,尽管使用了脂质纳米粒子进行递送,效果却并不理想。当前,研究人员正在研究如何实现更为精确的靶向递送,尤其是肿瘤靶向递送。miRNA的未来:诊断工具和治疗前景尽管miRNA治疗在临床上的应用还面临诸多挑战,但其作为诊断工具的潜力已逐渐展现。miRNA能够通过外泌体(exosome)从细胞中释放并进入体液,这使得miRNA可以作为血液、尿液等体液中的生物标志物,进行疾病的早期诊断。例如,通过对血液中miRNA表达的分析,可以识别特定的miRNA,这些miRNA可能在癌症或其他疾病中具有更高的表达或与治疗反应相关。实际上,已经有一些miRNA面板的诊断工具进入临床使用,并取得了初步成果。尽管miRNA治疗面临众多挑战,但它在疾病诊断中的应用前景依然光明。随着对miRNA生物学作用的深入理解,以及递送技术和靶向技术的进步,miRNA有望在未来的治疗中占据一席之地。然而,要真正实现miRNA治疗的临床成功,仍需解决脱靶效应、递送和安全性等问题。当前,siRNA和mRNA治疗方法在临床上的领先地位依然稳固,但miRNA作为新兴疗法,仍有潜力成为未来基因治疗领域的重要组成部分。

参考文献

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