CellMetab丨吕德官等揭示胶质母细胞瘤中调控表观转录的关键代谢途径

引言

N6-甲基腺苷（m6A）是最常见的真核mRNA内源性修饰之一，它广泛参与了mRNA的稳定性、剪接、转运和翻译等关键过程。m6A修饰通过影响代谢基因的稳定性和翻译，参与细胞代谢的调节。研究报道胶质母细胞瘤干细胞（Glioblastoma Stem Cells，GSCs）中血小板源性生长因子受体β （PDGFRβ）增加线粒体自噬相关基因（OPTN）m6A修饰和降解影响线粒体功能；表皮生长因子受体（EGFR）通过抑制谷胱甘肽合成酶（GCLM）m6A修饰促进GCLM表达和增加谷胱甘肽（GSH）合成【1】【2】。然而胶质干细胞中表观转录与关键代谢通路的相关作用以及靶向此相互作用的临床应用潜力仍不清楚。

2024年10月24日，匹兹堡大学医学中心Jeremy Rich教授团队在Cell Metabolism杂志上发表了题为Metabolic regulation of the glioblastoma stem cell epitranscriptome by malate dehydrogenase 2的论文。该研究揭示了胶质母细胞瘤干细胞中调控表观转录的关键代谢途径，探讨了靶向维持GSCs代谢和表观转录组网络的关键因子MDH2的治疗潜力，这为该致命性脑癌的治疗带来了新的希望。

为了了解肿瘤层次结构中的全局代谢差异，作者对胶质瘤进行了全面、无偏差的稳态代谢谱分析，研究发现，与非干性胶质瘤母细胞细胞相比，负责胶质母细胞瘤生长和抗药性的胶质母细胞瘤干细胞依赖于苹果酸脱氢酶2（MDH2）的高活性来维持其恶性表型。靶向抑制MDH2，成功抑制了GSCs的增殖、自我更新能力，并在体内实验中抑制了肿瘤生长。在GSCs中MDH2的表达与RNA甲基化修饰，RNA代谢等生物过程最为相关，MDH2驱动的代谢变化影响了RNA m6A 甲基化。进一步的机制研究发现MDH2的抑制导致了一种名为α-酮戊二酸（αKG）的抑癌代谢物大量积累，而αKG在激活关键RNA调控酶（RNA去甲基化酶ALKBH5）中扮演重要角色。通过改变αKG的水平，研究团队成功扰乱了癌细胞的RNA m6A修饰功能，这种修饰是调控癌症相关基因稳定性和翻译的关键机制, 该修饰对于癌细胞维持干细胞状态及抵抗治疗至关重要。研究进一步揭示，抑制MDH2后一些关键肿瘤驱动基因的mRNA（如PDGFRβ）上的m6A修饰水平下降。尽管新的治疗手段为胶质瘤母细胞治疗提供了新希望，但是化疗仍然是肿瘤治疗包括胶质母细胞瘤治疗的最关键手段。当前针对胶质母细胞瘤的药物治疗种类和效果均有限，且治疗后的患者常常出现复发。其原因在于肿瘤干细胞的存在及其对化疗的耐药性。为了确定靶向MDH2对MDH2诱导的肿瘤的治疗潜力以及潜在药理学策略，作者分析了MDH2 基因表达与肿瘤药物反应相关性，发现MDH2的表达与多酪氨酸激酶（包括BCR-ABL、SRC）抑制剂达沙替尼的反应不良相关。研究探讨了MDH2抑制剂与多激酶抑制剂达沙替尼联合用药的治疗潜力。实验结果显示，这种联合治疗方法能显著增强肿瘤抑制效果，尤其在GSCs模型中，联合治疗大幅度延长了动物的生存期。这一联合打击策略为今后胶质母细胞瘤的治疗提供了全新的思路，具有重要的临床参考应用价值。总之，作者们的工作证明了胶质母细胞瘤干细胞对苹果酸-天冬氨酸穿梭和MDH2的高依赖性，以及MDH2对胶质母细胞瘤干细胞增殖和干性维持的重要性。MDH2通过α-酮戊二酸影响ALKBH5酶活性，继而影响靶基因的m6A修饰和稳定性，该发现揭示了MDH2是维持GSCs代谢和表观转录组网络的关键环节，为开发更为有效的靶向治疗方案铺平了道路。随着研究的深入，MDH2抑制剂有望与现有疗法结合，显著改善胶质母细胞瘤患者的治疗预后。未来这一研究成果进入临床试验，将为攻克这一侵袭性癌症带来全新治疗途径, 为胶质母细胞瘤患者带来治疗希望。

模式图（Credit: Cell Metabolism）

参考文献

1. Deguan Lv, Ryan C. Gimple, Cuiqing Zhong, Qiulian Wu, Kailin Yang, Briana C. Prager, Bhaskar Godugu, Zhixin Qiu, Linjie Zhao, Guoxin Zhang, Deobrat Dixit, Derrick Lee, Jia Z. Shen, Xiqing Li, Qi Xie, Xiuxing Wang, Sameer Agnihotri and Jeremy N. Rich. PDGF Signaling inhibits Mitophagy in Glioblastoma Stem Cells Through N6-Methyladenosine. Developmental Cell, 2022; S1534-5807(22)00349-5. doi: 10.1016/j.devcel.2022.05.007.2. Deguan Lv, Cuiqing Zhong, Deobrat Dixit, Kailin Yang, Qiulian Wu, Bhaskar Godugu, Briana C Prager, Guofeng Zhao, Xiuxing Wang, Qi Xie, Shideng Bao, Chuan He, Dieter Henrik Heiland, Michael G Rosenfeld, Jeremy N Rich. EGFR promotes ALKBH5 nuclear retention to attenuate N6-methyladenosine and protect against ferroptosis in glioblastoma. Mol Cell. 2023;83(23):4334-4351.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2023.10.025.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.014

责编|探索君

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来源|BioArt

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