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线粒体除了是细胞主要能量来源之外，还通过多种功能维持细胞健康，包括代谢调节、钙离子缓冲和细胞压力反应等。线粒体还构成了一个动态网络，不仅在细胞内的各个隔室中发挥作用，还影响细胞和组织之间的交流。

细胞之间可以通过纳米管或者外泌体进行线粒体转移，促进组织修复或帮助受损细胞恢复功能。星形胶质细胞支持神经元健康的重要方式之一就是将健康的线粒体转移至受损神经元。

近日，西南医科大学附属医院江涌教授、四川大学华西医院李涛教授和中国科学技术大学曹洋教授及研究团队，在《细胞·代谢》杂志上发布了最新研究成果，首次揭示了低密度脂蛋白相关受体蛋白（LRP1）在线粒体转移中的重要作用。

研究发现，LRP1可以抑制星形胶质细胞中的乳酸产生和ADP-核糖基化因子（ARF1）乳酸化，从而介导健康线粒体从星形胶质细胞转移至神经元，减轻卒中模型小鼠的大脑缺血/再灌注损伤。在卒中患者大脑中也观察到了脑脊液乳酸水平升高，与星形胶质细胞线粒体呈负相关。

LRP1是一种多功能跨膜受体，在机体中广泛表达，并且在大脑、肝脏、血管等多种组织中调节多种细胞功能，包括神经元稳态、心肌梗死、血脑屏障完整性等。LRP1还被报道与缺血性卒中有关。但是，LRP1在大脑稳态以及在缺血性卒中中的作用仍需进一步明确。

在此次研究中，为了验证线粒体从星形胶质细胞向临近神经元的转移，研究人员将星形胶质细胞与神经元进行共培养，通过标记线粒体，可以观察到含有线粒体的细胞外囊泡向临近神经元转移，共培养24小时后，神经元中出现被标记的线粒体。

使用shRNA敲低LRP1表达，与对照组相比，培养基中细胞外线粒体的数量减少，并且氧气消耗和ATP生成减少，也就意味着线粒体功能下降，神经元中可观察到的标记线粒体数量减少。结果表明，星形胶质细胞中LRP1介导了星形胶质细胞向神经元的线粒体转移。

为了评估LRP1介导线粒体转移的代谢机制，研究人员对星形胶质细胞进行了靶向代谢组学分析，结果发现LRP1低表达的星形胶质细胞中乳酸水平升高，糖酵解水平增强。研究人员利用缺氧环境使星形胶质细胞内乳酸增加，可以观察到线粒体释放被抑制；相反，抑制糖酵解或乳酸产生，可以使细胞外线粒体水平激增。

乳酸抑制星形胶质细胞线粒体释放

研究人员观察到，随着乳酸水平升高，LRP1低表达星形胶质细胞整体蛋白赖氨酸乳酸化水平也升高，这是乳酸衍生的一种翻译后修饰。进一步分析表明，ARF1是细胞质中乳酸化水平最高的赖氨酸残基之一，乳酸对线粒体释放的影响可能是通过细胞质蛋白质的乳酸化介导的。

与已知的线粒体转移作用一致，LRP1介导的线粒体转移也对神经元产生了保护作用。研究人员利用中脑动脉闭塞（MCAO）术诱导小鼠缺血/灌注（I/R）损伤，与对照组相比，LRP1低表达小鼠的脑梗死面积显著增加，神经功能受损严重。线粒体的脑室内注射可以减轻LRP1低表达的负面影响。

线粒体转移减轻I/R损伤

为了确定LRP1介导线粒体转移的临床相关性，研究人员还对比了卒中患者和健康参与者的脑脊液乳酸水平。与对照组相比，缺血性卒中患者的脑脊液乳酸水平显著升高，并且与梗死面积呈正相关，与星形胶质细胞线粒体水平呈负相关。这些发现支持乳酸水平升高会减少线粒体转移，加剧脑I/R损伤。

总的来说，研究首次报告了LRP1在缺血性卒中中调节星形胶质细胞中的线粒体向神经元转移的作用。LRP1抑制星形胶质细胞中的糖酵解、乳酸产生和ARF1乳酸化，从而促进健康线粒体的释放，对受损神经元产生保护作用，减轻卒中模型小鼠的I/R损伤。

参考文献：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00192-X

本文作者丨王雪宁