引言
自从50多年前第一批造血干细胞成功移植到血癌患者体内以来，科学界一直在探索这些移植是否会引发致癌突变。造血干细胞移植是医学史上的一项重大突破，其影响不仅限于血液系统疾病的治疗，还对再生医学、基因治疗等多个领域产生了深远影响。干细胞移植为许多患者提供了“第二次生命”的机会，但其潜在的长期风险，尤其是致癌的可能性，一直是研究人员密切关注的焦点。近期一项针对最长期移植受者及其供体的独特研究表明，接受供体干细胞的患者并未表现出更高的致癌突变风险。这一结果虽令人意外，但也为患者和医疗团队提供了极大的安慰。癌症的发生通常与细胞突变的累积密切相关，因此长期追踪移植受者的细胞突变情况显得尤为重要。伦敦巴茨癌症研究所的血液学家迈克尔·斯宾塞·查普曼（Michael Spencer Chapman）评价道，这对正在接受这些疗法的患者来说是“极好的消息”。（10月25日 Nature “Do stem-cell transplants increase cancer risk? Long-lived recipients offer clues”）
造血干细胞：治疗潜力与潜在风险的平衡造血干细胞（haematopoietic stem cells）是存在于骨髓中的前体细胞，具有分化为多种血细胞类型的能力。自20世纪60年代以来，造血干细胞移植已用于治疗数十万患有血液肿瘤或骨髓疾病的患者。移植过程包括通过化疗或放疗清除患者体内的全部造血干细胞，然后用健康供体的造血干细胞替代。然而，研究人员长期担忧，这种过程可能会使供体细胞在新的环境中承受较大压力，从而增加癌症风险。尽管在极少数情况下（约每1000次移植中有1次），供体细胞在受者体内发展成癌症，但大多数情况下，并未观察到显著的癌症发病率增加。造血干细胞的临床使用受到广泛关注，不仅因为其有效治疗了各种血液系统疾病，还因为其应用中的复杂性和技术挑战。干细胞移植需要精确的供体匹配，以及在移植过程中多项保护性措施，以确保供体细胞在受者体内能够顺利存活并发挥正常功能。这些技术挑战和不确定性使得干细胞移植成为医学研究的热点领域之一，尤其是关于其长期安全性的探讨。干细胞在新宿主中的长期行为及其对受者整体健康的影响，是研究人员和医生们持续研究的重要课题。寻找答案：一场科学的“探索之旅”为了探究干细胞移植是否增加癌症风险，美国西雅图弗雷德哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的一位临床研究员上岛真由美（Masumi Ueda Oshima）于2017年开展了一项研究，追踪了自20世纪60年代末进行的一些最早的干细胞移植案例。研究的目的是联系这些移植受者及其供体，采集他们的血液样本，并比较其细胞的衰老和基因突变情况。正如上岛所说，这项工作就像是一场大规模的“捕鱼行动”。研究团队从16对供体和受者中收集了血液样本，这些受者的移植时间从7年至46年不等。研究人员采用高度敏感的基因测序技术，对已知与骨髓瘤相关的基因进行分析，结果发现，即使是年仅12岁的健康供体，其体内也存在带有突变的细胞。随着供体年龄的增加，突变数量也有所增加，但总体突变频率依然很低，每百万个测序的碱基对中仅有一个突变。这种研究方法具有极高的科学价值，因为它让研究人员能够在不同年龄段和时间点上，对干细胞的突变情况进行系统性观察。这种观察不仅限于评估干细胞是否会引发癌症，还涵盖了移植后供体细胞在受者体内的动态变化，以及这些细胞如何与受者自身的免疫系统相互作用。了解这些细胞之间的相互作用，有助于研究人员更好地理解移植后可能发生的排异反应及其潜在风险。随后，研究人员将11对供体和受者的血液样本与供体最初移植时的样本进行了对比，结果发现供体与受者体内的突变模式相似。平均来看，突变在供体中的发生率为每年2%，而在受者中为每年2.6%。“令人惊讶的是，实际上在移植过程中，干细胞并没有产生太多的新突变，”斯宾塞·查普曼指出。这表明，移植受者的细胞衰老速率与供体细胞相似，并未表现出更高的突变风险，从而降低了血液肿瘤复发的可能性。这种发现对医学界具有深远的影响，因为它表明干细胞移植并不会显著改变受者体内的细胞突变率。这一结果为研究人员进一步探讨干细胞移植在其他类型疾病治疗中的应用提供了理论支持。例如，干细胞移植在自体免疫性疾病中的应用，以及如何优化干细胞移植过程以减少并发症，都是未来研究的重要方向。理解干细胞如何在受者体内保持其功能稳定性，能够为其他形式的细胞治疗及基因疗法提供重要参考。干细胞的再生能力：深远而强大这一发现的重要性在于，移植后的干细胞突变频率能够长期保持稳定，充分显示了造血系统的强大再生能力。造血系统是人体最重要的再生系统之一，它持续不断地产生新的血细胞，以维持正常的生理功能。干细胞移植后的长期稳定性，显示出这些细胞不仅在短期内有效替代了患者原有的细胞功能，而且在长期内也能够保持稳健的再生能力。尽管这一结果令人安心，但巴塞罗那生物医学研究所的定量干细胞生物学家阿莱霍·罗德里格兹·弗拉蒂切利（Alejo Rodriguez-Fraticelli）指出，由于研究样本量较小，难以得出普遍性结论。未来的研究需要更大规模的样本，以验证这些结果的普遍性，并进一步探讨干细胞在不同受者体内的表现差异。尤其是针对那些患有其他慢性疾病的患者，干细胞移植的长期效果是否会受到不同的健康状况影响，这些问题都有待进一步探索。斯宾塞·查普曼在另一项独立研究中也观察到了类似的结果。这项研究于2023年4月作为预印本在线发布，包含了10对受者和供体，移植时间在9至31年之间。这项研究的独特之处在于，研究者不仅关注与癌症相关的特定基因变化，还在培养皿中提取并培养造血干细胞，对单个细胞进行全基因组测序。结果显示，受者的突变数量仅略高于供体，相当于增加了约1.5年的正常衰老过程，这与上岛的发现相符。在特别分析那些已知赋予细胞生长优势的突变时，研究人员发现，仅携带一个此类突变的细胞在供体和受者中的水平相似，但携带两个或更多此类有利突变的细胞在受者中的水平高于供体。这一结果有助于解释为何在极少数情况下，移植的细胞可能发展为肿瘤。这也为未来如何优化干细胞移植，减少移植后可能的肿瘤形成提供了研究方向。对未来治疗的影响与启示尽管这些结果为接受干细胞移植的患者提供了保障，但斯宾塞·查普曼指出，仍需进一步研究以深入理解这些衰老过程对癌症风险及免疫功能的影响。这些研究结果还可能对接受干细胞移植和血液基因治疗的患者产生重要影响，例如镰状细胞病（sickle-cell disease）患者。镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，干细胞移植是治疗该病的一种重要手段。随着越来越多此类疗法逐步“进入主流”，并开始应用于儿童，这些儿童将需要依赖移植的细胞度过一生，因此确保这些细胞的长期稳定性至关重要。除了镰状细胞病，其他一些血液系统疾病和自身免疫性疾病也可能从干细胞移植中获益。例如，地中海贫血（thalassemia）患者也可以通过干细胞移植来重建正常的血细胞生成功能。对这些患者而言，移植后细胞的长期稳定性和突变风险是至关重要的。通过确保移植细胞的质量和功能，研究人员希望能够提高这些疗法的成功率，并减少长期并发症的发生。同时，干细胞移植的研究还可能对其他形式的细胞治疗产生影响。随着基因编辑技术的发展，例如CRISPR技术的应用，研究人员可以对干细胞进行基因改造，以消除或减少某些遗传病的发生风险。然而，这种基因编辑干细胞的长期安全性如何，尤其是其在患者体内的突变风险，仍然是一个需要深入研究的问题。这些研究为研究人员提供了一个重要的基础，帮助他们理解经过基因编辑的干细胞是否具有与天然干细胞相似的长期稳定性。总而言之，这项研究对干细胞移植是否会增加癌症风险这一长期悬而未决的问题提供了有力的答案：移植受者体内的造血干细胞并未表现出显著的突变增加，其衰老速率与供体细胞相似。这一发现不仅减轻了患者及医疗团队的顾虑，也为未来干细胞移植及相关治疗的安全性提供了坚实的支持。随着研究的不断深入，我们有望进一步了解造血干细胞在新环境中的长期表现，并为血液相关疾病的治疗开辟更加广阔的前景。未来的研究还需要探索如何进一步优化干细胞移植的过程，以提高其在各种患者群体中的成功率。例如，如何减少移植过程中可能出现的并发症，如何通过基因编辑技术改良干细胞以使其更好地适应受者的免疫环境，都是未来需要解决的科学难题。此外，随着细胞治疗和基因疗法在临床上的逐渐普及，这些研究将为整个医学领域提供宝贵的指导，推动个性化和精准医疗的发展。
参考文献
Ueda Oshima, M. et al. Sci. Transl. Med. 16, eado5108 (2024).Campbell, P. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2868644/v1 (2023).Mallapaty S. Do stem-cell transplants increase cancer risk? Long-lived recipients offer clues. Nature. Published online October 25, 2024. doi:10.1038/d41586-024-03450-x
责编|探索君
排版|探索君
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