近期，“新一代神药”GLP-1再次证明了其在糖尿病/减重领域之外的临床潜力，礼来tirzepatide、勃林格殷格survodutide相继宣布了治疗MASH II期临床的积极结果。不仅是MASH，在同为新药研发黑洞的AD领域，GLP-1RA也有新适应症探索，且关注度不亚于前者。
1. 临床研究进展
2. 作用机制
3. AD治疗药物现状
4. 小结
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临床研究进展
目前，GLP-1药物治疗AD相关的临床试验主要由大学与医疗研究所发起，由药企发起的临床并不多。其中最具代表性的是，GLP-1龙头诺和诺德在2021年发起的口服司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默的全球3期临床研究（EVOKE & EVOKE plus），以及一项司美对AD患者的脑脊液及血浆中神经炎症、神经退行性变等生物标志物的变化，探索药物作用机制的III期研究（NCT04777409）。
图1 GLP-1R激动剂用于治疗神经退行性疾病的临床试验（资料1）
诺和诺德发起的ELAD II期研究（n=204）中，轻/中度阿尔茨海默症患者使用利拉鲁肽治疗12个月后，相比安慰剂组，显著减轻了患者脑颞叶体积和总灰质体积（与认知功能相关）的下降，以及ADAS-Exec评价的认知功能水平的下降。提示了GLP-1药物具有延缓阿尔茨海默病疾病进展的临床潜力。
图2 ELAD II期临床研究结果（资料2）
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作用机制
GLP-1R广泛分布于中枢神经系统等多个器官和组织，GLP-1RA的降糖作用使其成为疗糖尿病和肥胖症的有效疗法，同时对心血管、肾脏、中枢神经系统等也有保护作用，并在多项2型糖尿病患者的临床研究中发现能够减缓患者认知水平的下降。
解除胰岛素抵抗，维持脑内细胞葡萄糖稳定：AD与2型糖尿病患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷、胰岛素抵抗等共同的病理特征。胰岛素抵抗会导致大脑细胞对葡萄糖摄取和利用的效率降低，进而引起神经元细胞功能障碍并死亡，而GLP-1R有希望通过调控血糖来减缓阿尔茨海默病的进程。
减少神经炎症：近些年，神经退行性疾病中与小胶质细胞（神经炎症相关）得到越来越多的关注。在LPS诱导的神经炎症小鼠模型中，应用司美格鲁肽后，大脑海马区小胶质细胞的损伤明显减轻，以及星形胶质细胞中共调节炎症基因的表达也明显减少。GLP-1RA对于神经炎症的改善，提示了用于AD治疗的潜力。
图3 司美格鲁的在LPS诱导的神经炎症小鼠模型中的治疗作用（来源：诺和诺德医学资讯）
降低相关蛋白水平：Aβ淀粉样蛋白、tau蛋白在脑内的聚集沉积导致神经元死亡和认知障碍是AD发病机制的主流观点。临床前动物研究表明，GLP-1RA能够改善记忆和学习，增加海马 CA1 神经元，并降低 β 淀粉样蛋白水平，防止过度磷酸化tau蛋白的蓄积。（资料3）
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AD治疗药物现状
两款III期临床成功Aβ单抗lecanemab和donanemab，在轻度至中度阿尔茨海默病治疗中，临床患者认知水平衰退减少27%与29%。尽管这已是AD领域的重大突破，但药物对比安慰剂主观评分不超过30%的改善，显然AD领域的新药研发还有很大的疗效提升空间。
另外，Aβ单抗药物存在ARIA-E（脑水肿）与ARIA-H（脑出血）不良反应的硬伤，礼来donanemab上市审批不断推迟，其中便有FDA对患者安全性的考虑。在III期临床中，donanemab与顺利上市的lecanemab相比， ARIA-E与ARIA-H相关AE发生率增加了近一倍。GLP-1药物已经在临床广泛应用，不良反应已经被充分了解，相比Aβ单抗药物具有明显的安全性优势，且易于使用患者依从性更好。
AD药物研发靶点&方向呈多元化发展，目前除了Aβ单抗开发成功外，绝大部分产品尚处于I、II期的早期临床开发阶段，成药前景也尚不明朗，详见“阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了？”因此，可以说GLP-1药物在开发进度上并不落后于其它早期AD新药，并且承受同样的研发失败风险。不同的是，GLP-1在2型糖尿病、MASH、克罗恩病（CDK）等慢性炎症相关疾病已有明确的临床疗效，属于GLP-1在AD（神经炎症引发）领域的独特优势。AD药物研发靶点&方向呈多元化发展，目前除了Aβ单抗开发成功外，绝大部分产品尚处于I、II期的早期临床开发阶段，详见“阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了？”
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小结
GLP-1用于AD药物的研发看似还在早期，其实不然。诺和诺德两项全球III期研究目前已经完成患者招募，试验预计在2025年完成，研究设计为~2+1年（173周）的治疗+延伸部分，在104周（~2年）读出主要临床终点与部分次要临床终点。这意味着，今年有望读出GLP-1治疗AD“风向标”III期临床（部分）数据？同时，也将对全球多家GLP-1企业探索AD领域的决策产生重要影响，十分值得期待。
GLP-1与AD碰撞出的新市场，其中既有AD领域庞大患者群体和临床用药空白背后的巨大市场；也是GLP-1药物跳出MASH、ASCVD、CDK（入排标准BMI≥27）与肥胖相关疾病市场（患者群体有所重叠），开拓新的患者群体市场的机会。也是GLP-1药物在AD领域的应用，能够获得业内的持续关注的原因。
参考资料
资料1、doi: 10.1016/j.phrs.2022.106550.
资料2、https://cslide.ctimeetingtech.com/global_storage/media/ content/adpd23/ADPD23_-_Posters_for_website_Mar_29.pdf资料3：doi: 10.1002/trc2.12268
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